TPF方案4周期誘導化療聯(lián)合同步放化療治療N3期鼻咽癌的療效與毒性分析：Ⅱ期臨床試驗

張瑩瑩，林慶良，唐天蘭，徐本華

在我國，鼻咽癌好發(fā)于南方五省，臨床確診時多數(shù)已處于中晚期。隨著放療技術的發(fā)展，鼻咽癌的5年局部控制率已達90%以上，但仍有40%的患者因發(fā)生遠處轉移而導致死亡，遠處轉移是鼻咽癌治療失敗的主要原因[1-3]。N3期鼻咽癌遠處轉移率高達57%，3年無遠處轉移生存率(distant metastasis-free survival, DMFS)僅56%[4]。越來越多的研究認為，N分期是遠處轉移相關因素，是影響生存的獨立預后因素，建議對N3期鼻咽癌患者采用更高強度的化療[4-6]。筆者前期進行一項前瞻性、非隨機對照臨床試驗，結果顯示，N3期鼻咽癌患者在接受同期放化療的基礎上，加4周期TP誘導化療，近期療效較好，3年生存率達90.9%，且患者的耐受性良好[7]。在此臨床試驗的基礎上，本課題組采用TPF三藥聯(lián)合的4周期誘導化療模式治療N3期鼻咽癌患者，通過提高化療強度來減少遠處轉移，提高生存率。現(xiàn)將該治療方案的近期有效率及急性毒副反應報道如下。

1 對象與方法

1.1對象 收集2013年6月-2017年7月住院并接受治療的N3期鼻咽癌患者19例，男性14例，女性5例，年齡中位數(shù)42歲(25～62歲)。WHO病理分型2級9例，3級10例；T1期4例，T2期2例，T3期3例，T4期10例；治療前EB病毒DNA(EBV-DNA)拷貝數(shù)≥5 000拷貝/mL 4例，<5 000拷貝/mL 15例。入組標準：(1)經(jīng)病理確診；(2)參照T1-4N3M0IVB期美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第七版分期；(3)年齡為18～70歲；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(tài)(performance status, PS)評分為0～2分；(5)無血液系統(tǒng)疾病，入組前白細胞>4×109L-1，血小板>100×109L-1，血紅蛋白>80 g/L；肝功能(丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶≤正常值上限的2.5倍)；雙側腎功能均正常：肌酐清除率>60 mL/min。排除標準：(1)首診即出現(xiàn)遠處轉移；(2)嚴重心、肝、腎功能損害；(3)有其他惡性腫瘤病史；(4)懷孕或哺乳期婦女；(5)精神異常者；(6)PS評分≥3分。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2治療方法

1.2.1化療 誘導化療4周期。誘導化療方案如下：紫杉醇135 mg/m2，第1天；順鉑20 mg/m2，第1～3天；氟尿嘧啶600 mg/m2，第1～5天，每3周為1個周期。紫杉醇治療前預處理方法：化療前一天，口服地塞米松20 mg，每天兩次，紫杉醇治療前0.5 h予地塞米松5 mg靜脈推注、非那根25 mg肌內(nèi)注射、西咪替丁500 mg靜脈滴注。紫杉醇治療前及治療期間均予心電監(jiān)護。同步化療采用順鉑80 mg/m2，3周1次。藥物劑量調(diào)整：化療后對患者進行抽血監(jiān)測及病情隨訪，如出現(xiàn)4度骨髓抑制或發(fā)熱性粒細胞缺乏、3度肝功能異常、3度腎功能異常及3度神經(jīng)毒性，則化療劑量予減量25%。

1.2.2放療 患者首次誘導化療前及4周期化療后分別行增強CT模擬定位，根據(jù)國際輻射單位和測量委員會(ICRU)62號報告的定義進行靶體積勾畫：原發(fā)灶大體腫瘤體積(gross tumor volume of the nasopharynx, GTVnx)及頸部轉移淋巴結大體腫瘤體積(gross tumor volume of the lymph nodes, GTVnd)根據(jù)化療后CT定位及MR影像進行勾畫；臨床靶體積1(clinical tumor volume, CTV1)即GTVnx外擴0.5 cm，包括鼻咽的全部黏膜及黏膜下0.5 cm；臨床靶體積2(clinical tumor volume, CTV2)即CTV1外擴0.5 cm，包括鼻咽腔、鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、1/3頸椎或斜坡以及第Ⅱ～Ⅴ組淋巴結引流區(qū)。劑量：GTVnx68 Gy，GTVnd66 Gy，CTV160 Gy，CTV254 Gy。采用三維適形放療或調(diào)強放療，30次。所有計劃均經(jīng)放射治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system, TPS)計算劑量，處方劑量評估為95%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量。根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, RTOG)0225進行危及器官勾畫及劑量限制，根據(jù)劑量體積直方圖(dose volume histogram, DVH)結合每層定位CT圖像的劑量線對靶區(qū)和危及器官進行劑量評價[8]。

1.3療效及毒性 療效評價參照實體瘤治療后評價標準(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST 1.1)[9]：完全緩解(complete response, CR)，指所有目標病灶消失；部分緩解(partial response, PR)，指病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(stable disease, SD)，病灶長徑總和縮小，但未達PR，或增加但未達進展(progressive disease, PD)；PD指病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。分別對鼻咽原發(fā)病灶及轉移淋巴結進行療效評價，CR+PR評價為有效，最終療效確定時間為放療結束3月。化療毒副反應評價采用美國毒副反應常規(guī)標準(national cancer institute common terminology criteria for adverse events, NCI-CTCAE3.0)[10]。放療期間反應采用RTOG的急性放射損傷分級標準[11]。

1.4臨床隨訪 所有患者放化療期間每周行體檢及血液學檢查。分別在2周期化療后3～4周(第3周期化療前)、4周期化療后3～4周(放療前)、放療結束1月及3月行電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部MR、胸部CT、腹部B超檢查了解腫瘤情況。放療結束后2年內(nèi)每3月、第3～5年每半年、5年以后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：體格檢查、血液學檢查(包括EBV-DNA)、電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部MR(平掃+增強)、胸部CT、腹部B超。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。生存率采用Kaplan-Meier法計算。觀察指標定義如下：總生存率(overall survival, OS)，從治療開始時間到因任何原因引起死亡的時間或末次隨訪時間；無進展生存率(progression-free-survival, PFS)，從治療開始時間到患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間或末次隨訪時間；無轉移生存率(distant metastasis-free survival, DMFS)，從治療開始時間到發(fā)生遠處轉移的時間或末次隨訪時間；無復發(fā)生存率(locoregional relapse-free survival, LRFS)，從治療開始時間到首次鼻咽或頸部淋巴結復發(fā)時間或末次隨訪時間。

2 結 果

2.1近期療效 19例患者均按期完成4周期誘導化療；14例患者(73.7%)完成了同步化療。4周期化療后鼻咽部病灶有效率100%(CR 15.8%，PR 84.2%)，頸部淋巴結有效率100%(CR 21.1%，PR 78.9%)。治療結束后3月，鼻咽部CR 16例(84.2%)，PR 3例(15.8%)，鼻咽部有效率為100%，頸部CR 19例(100%)(表1)。

表1誘導化療及同步放化療期間的療效評價

Tab 1Response to induction chemotherapy and chemoradiotherapy

療 效誘導化療鼻咽頸部同步放化療鼻咽頸部CR3(15.8)4(21.1)16(84.2)19(100)PR16(84.2)15(78.9)3(15.8)0SD0000PD0000

表中數(shù)據(jù)為n(%). CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進展.

2.2毒副反應

2.2.1化療的毒副反應 化療期間主要血液學毒性是1～2度的粒細胞減少和貧血，無粒細胞減少性發(fā)熱。2例患者均在第4周期化療后出現(xiàn)3度粒細胞減少，治療后血象恢復。非血液學毒性主要表現(xiàn)為1～2度的惡心、嘔吐、乏力及肝功能損害。1例患者在1周期化療后出現(xiàn)3度肝功能損害，后證實患者乙肝病毒DNA陽性，后經(jīng)保肝及抗乙肝病毒治療后恢復正常(表2)。

表2 誘導化療期間的急性毒性

表中數(shù)據(jù)為n(%).

2.2.2放化療期間的毒副反應 1例出現(xiàn)3度粒細胞減少，治療后血象恢復。1例出現(xiàn)3度貧血，予補鐵等治療后恢復正常。2例出現(xiàn)3度胃腸道反應，對癥治療后好轉。1例同時出現(xiàn)3度放射線皮炎和黏膜炎，暫停放療，并局部對癥處理(表3)。

表3 同期放化療期間的急性毒性

表中數(shù)據(jù)為n(%).

2.3隨訪和生存率 末次隨訪時間為2018年4月1日，共隨訪30月(7～57月)。治療后22月，因肝轉移而死亡1例；治療后14月，因脊髓轉移而死亡1例；治療后32月，出現(xiàn)胸椎轉移1例，經(jīng)放療加化療及靶向治療，目前仍存活；治療后17月，出現(xiàn)肝、骨轉移1例，目前仍存活；治療后39月，因復發(fā)而死亡1例；治療后鼻咽仍殘留1例，目前仍化療中。2年PFS，DMFS，LRFS和OS分別為84.2%，84.2%，100%及89.5%；3年PFS，DMFS，LRFS及OS分別為78.9%，78.9%，100%及89.5%。

3 討 論

鼻咽癌是一種對化療敏感的腫瘤，局部晚期的患者在放療的基礎上聯(lián)合化療可明顯改善預后，但目前放化療結合的最佳方式仍未明確。數(shù)個隨機對照研究及薈萃分析均證實，同期放化療可使鼻咽癌患者的OS提高8%～30%[12-13]，輔助化療則因耐受性差而越來越受到質(zhì)疑[14]。誘導化療以其良好的依從性及耐受性、較高的化療后緩解率、明顯降低腫瘤負荷及消滅微轉移病灶等優(yōu)勢越來越被重視[15]。2016年，馬駿的一項多中心Ⅲ期隨機對照試驗顯示，誘導化療加同期放化療降低了治療失敗率及遠處轉移率，改善了OS[16]。因此，在同期放化療基礎上的誘導化療成為目前局部晚期鼻咽癌研究的熱點。

N分期是影響鼻咽癌預后的重要因素。N3期鼻咽癌患者更易復發(fā)、轉移，預后更差，可能與N3期患者治療初就存在微轉移有關[12]。因此，多數(shù)學者認為，應對腫瘤負荷較大的T4、N2-3期鼻咽癌患者采用高強度化療，以減少遠處轉移，提高生存率。許婷婷等報道，采用誘導加同期放化療的N3期患者5年無轉移生存率為72%，認為同期放化療基礎上的誘導化療或輔助化療比單純同期放化療更具優(yōu)勢[6]。然而，誘導化療的最佳療程數(shù)尚未確定。林煥新等采用2周期TPF方案誘導化療加順鉑同期放化療治療40例鼻咽癌，其有效率較Bae等報道的3周期化療偏低(81.6%vs97%)[17-18]，二者有效率的差異，原因可能是后者的研究中增加了誘導化療強度跟周期數(shù)，使有效率提高。Paccagnella等發(fā)現(xiàn)，N3期鼻咽癌患者行4個療程誘導化療，隨著療程數(shù)的增加，患者的CR率升高[19]。因此，對于易出現(xiàn)遠處轉移的N3期鼻咽癌患者，目前采用的2～3周期誘導化療方案似乎達不到殺滅遠處轉移病灶需要的化療強度，足量、多周期的誘導化療加同期放化療或許是一個較好的選擇。基于以上觀點，筆者設計了4周期TP方案誘導化療加同期放化療治療N3期鼻咽癌的前瞻性研究。該研究入組了22例患者，4周期誘導化療后，鼻咽部病灶有效率為100%(CR 22.7%，PR 77.3%)，頸部轉移淋巴結為95.5%(CR 27.3%，PR 68.2%)，3年PFS，DMFS，LRFS及OS高達81.8%，90.9%，100%及90.9%，且患者耐受性較好，3～4度不良反應發(fā)生率也僅為4.5%～13.5%。目前研究顯示，TPF方案在鼻咽癌等頭頸部腫瘤的化療中顯示了較好的療效。因此，如果在TP兩藥的基礎上加入氟尿嘧啶進一步增加化療強度，能不能在不增加患者毒副反應的情況下進一步提高療效，進而帶來生存的獲益呢?基于以上假設，本課題組提出了TPF三藥聯(lián)合的4周期誘導化療方案。

本研究結果顯示出較高的近期有效率，4周期化療后鼻咽部病灶有效率為100%(CR 15.8%，PR 84.2%)，頸部淋巴結有效率100%(CR 21.1%，PR 78.9%)。治療結束后鼻咽部CR 16例(84.2%)，PR 3例(15.8%)；頸部淋巴結CR 19例(100%)。本研究中，化療后鼻咽的CR率較之前報道的低(15.8%vs22.7%)，而頸部淋巴結的有效率較之前高(100%vs95.5%)。另外，本研究中3年的PFS，DMFS，OS均較之前的報道低(78.9%vs81.8%，78.9%vs90.9%，89.5%vs90.9%)[7]，可能與本研究中T4患者較多(52.6%)有關。

本研究結果也顯示，4周期誘導化療患者耐受性較好，入組的19例患者均完成4周期誘導化療。73.7%的患者完成了同步化療，較之前的研究高(50%)[7]。血液學毒性主要是1～2度的粒細胞減少和貧血，無粒細胞減少性發(fā)熱，僅2例(10.5%)出現(xiàn)3度粒細胞減少，無4度不良反應發(fā)生。僅有3例出現(xiàn)血小板輕度降低，較之前研究低[7]，考慮與該方案中順鉑較奈達鉑有更低的降低血小板的副作用有關。但該研究中出現(xiàn)肝功能異常的患者達63.2%，較之前的研究高[7]，具體原因有待進一步探討。在放化療期間，主要反應是1～2度的中性粒細胞減少、貧血、乏力、口干、放射性黏膜炎和皮炎。本研究顯示，3～4度粒細胞減少、黏膜炎及皮炎的發(fā)生率均為5.3%，比Rischin等報道的(19%，31%，23%)低[20]。該研究中2度不良反應的發(fā)生率(粒細胞減少、黏膜炎及皮炎)較之前報道的低，分別是26.3%，36.1%，36.1%。

本研究顯示，在治療初期，78.9%患者的EBV-DNA拷貝數(shù)<5 000拷貝/mL。EBV-DNA拷貝數(shù)>5 000拷貝/mL的4例患者中，1例治療開始時拷貝數(shù)較高，兩周期化療后拷貝數(shù)繼續(xù)升高，4周期化療后降至正常；1例治療初期拷貝數(shù)在監(jiān)測線以下，兩周期化療后拷貝數(shù)升高，4周期后降至正常；另兩例化療1周期后拷貝數(shù)降至0。EBV-DNA化療后升高是否與EB病毒釋放入血有關？仍待進一步研究證實。目前，本研究中EBV-DNA的陽性率較低，建議進行試劑及操作的標準化，進一步提高陽性率及準確率，真正根據(jù)EBV-DNA的變化情況來指導臨床的治療。

總之，4周期TPF方案誘導化療有效率較高，毒副反應較低，患者耐受性較好，未影響同期放化療的進行。至于遠期療效，尚待進一步隨訪，并仍需大規(guī)模前瞻性研究。