甲硝唑聯合乳酸菌制劑治療妊娠期滴蟲性陰道炎的Meta分析

閆亞芳，林賦桂，景雙艷，魏蓮花

(1 寧夏醫科大學臨床醫學院，銀川 750000； 2 甘肅中醫藥大學臨床醫學院，蘭州 730000；3 甘肅省人民醫院檢驗科，蘭州 730000)

妊娠期滴蟲性陰道炎是婦科門診中常見的疾病。在孕婦中，由于激素水平和局部陰道環境的變化，陰道免疫力下降，導致陰道菌群紊亂，陰道滴蟲增多。 除出現陰道局部不適外，還可出現各種妊娠合并癥，危害圍生期的母嬰健康[1]。滴蟲性陰道炎治療常選用甲硝唑，其可殺死陰道毛滴蟲，但不能改善陰道微生態，遠期療效較差，治療后易復發[2]。除了考慮懷孕期間藥物的有效性外，還應避免藥物對胎兒的影響。乳酸菌陰道膠囊是一種常用的陰道局部使用制劑，聯用甲硝唑治療妊娠期滴蟲性陰道炎效果較好[3]。目前關于甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的臨床研究較多，但尚無此方面的系統評價。因此，本研究采用RevMen 5.3軟件對甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的臨床研究進行Meta分析，系統評價其療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準: ① RCT；② 女性，妊娠期，確診為滴蟲性陰道炎；③ 實驗組為甲硝唑與乳酸菌制劑聯用，對照組為單用甲硝唑；④ 對于重復文獻，選擇最新、最全面的文獻。排除標準: ①非RCT；②數據不全；③同一研究多次發表的不同時間段數據；④ 缺少治療效果評價的病例；⑤合并其他陰道炎或輔助其他藥物治療。

1.2 療效評價

治愈：陰道癥狀消失，懸滴法或培養法 (－)； 顯效：陰道癥狀明顯好轉，懸滴法或培養法 (－)； 有效：陰道癥狀有所好轉，懸滴法或培養法 (－)； 無效：陰道癥狀無明顯改變，懸滴法或培養法(＋)。 治愈、顯效和有效合計為總有效。

1.3 文獻檢索

檢索PubMed數據庫，Cochrane圖書館，CNKI，萬方數據庫和維普數據庫建庫至2019年1月之前的所有文獻。 中文數據庫檢索詞包括“滴蟲性陰道炎、 TV、乳酸菌陰道膠囊、延華、乳酸桿菌、乳酸活菌、乳桿菌、定君生、乳酸菌、定菌生、益生元和微生態制劑”。英文數據庫檢索詞包括 fluconazole、lactobacillus、trichomonas vaginitis 。文獻篩選和數據收集應由兩名調查員獨立完成，并相互核對，若有分歧，則由第三方介入解決或者協商解決。

1.4 質量評價

兩位研究人員根據RCT質量評估標準獨立評估所納入的文獻： (1)隨機方法； (2)分配隱藏； (3)盲法，單盲或雙盲； (4)報告失訪或中途退出情況。 如果完全滿足上述四個標準，是A級文獻，表明該研究最不可能有偏倚存在； 如果滿足(1)，而另外三條滿足一個或兩個，是B級文獻，表明偏倚存在的可能性是中等的；如果只滿足(1)，是C級文獻，表明偏倚存在的可能性很高。

1.5 統計方法

使用RevMen 5.3軟件進行該研究Meta分析，計數資料的研究效應測定指標選用相對危險度(RR)和95%可信區間 (95%CI)。采用卡方檢驗評估異質性，若p＜0.05，Ⅰ2≥50%，異質性存在，則進一步分析異質性來源，采用亞組分析減少異質性，若沒有明顯異質性，則選用隨機效應模型進行Meta分析；若p＞0.05，Ⅰ2≤50%，則采用固定效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征和質量評價

共搜集到相關文獻97篇，按照納入和排除標準進行篩選，最終有23篇隨機對照研究被納入，共有2323例患者，其中實驗組1171例(甲硝唑與乳酸菌制劑聯用)，對照組1152例(單用甲硝唑)。其中5篇說明具體的隨機方案，其余研究未描述具體方法。納入研究的基本特征和質量評價見表1～2。

2.2 統計結果

納入文獻中對甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的療效評價指標多數按照痊愈、有效、無效等單項有序分類變量進行研究，少數研究為痊愈、顯效、有效、無效，鑒于評價標準不一，故療效評價分為總有效率及痊愈率兩方面。

2.2.1 總有效率

本Meta分析的全部研究都報道甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎總有效率，各研究具有同質性(c2=16.80，p=0.77，Ⅰ2=0%)，采用固定效應模型合并效應RR=1.22, 95%CI (1.18,1.26)，組間差異有統計學意義(Z=11.73，p＜0.001)，可認為甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的臨床療效優于對照組，結果見圖1。

2.2.2 治愈率

有21篇研究都報道了甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的痊愈率，各研究具有同質性(c2=8.66，p=0.99，Ⅰ2=0%)，采用固定效應模型合并效應RR=1.42, 95%CI (1.31,1.54)，組間差異具有統計學意義(Z=8.52，p＜0.001)，尚可認為甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的臨床療效優于對照組，結果見圖2。

表1 納入研究基本信息

表2 納入研究文獻質量評價

圖1 總有效率森林圖

2.2.3 復發率

有10篇研究都報道了甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的痊愈率，各研究具有同質性(c2=9.06，p=0.43，Ⅰ2=1%)，采用固定效應模型合并效應RR=0.20, 95%CI (0.13,0.31)，組間差異具有統計學意義(Z=7.28，p＜0.001)，可認為甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的復發率低于對照組，結果見圖3。

圖2 治愈率評價森林圖

2.2.4 不良反應發生率

有9篇研究都報道了甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的痊愈率，各研究具有同質性(c2=7.80，p=0.45，Ⅰ2=0%)，采用固定效應模型合并效應RR=0.42, 95%CI (0.24,0.73)，組間差異具有統計學意義(Z=3.03，p=0.002)，可認為甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的不良反應發生率低于對照組，結果見圖4。

2.3 發表偏倚

為檢驗本Meta分析是否存在發表偏倚，對每篇研究實施漏斗圖檢驗，結果顯示漏斗圖呈非對稱分布，兩側數量不對稱，提示研究存在一定的發表偏倚，見圖5。

3 討論

3.1 研究結果

圖3 復發率評價森林圖

圖4 不良反應發生率評價森林圖

圖5 發表偏倚漏斗

本研究對23篇采用甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的RCT進行Meta分析，得出以下結論：(1)甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎的總有效率、痊愈率及復發率評價結果與單用甲硝唑對比，差異均有統計學意義(p＜0.05),表明運用陰道用乳酸菌制劑改善陰道微生態平衡在一定程度上能夠改善妊娠期滴蟲性陰道炎治療效果及減少復發次數；(2)甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎比單用甲硝唑不良反應發生率低，差異有統計學意義(p＜0.05)，提示甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療安全性較好。

3.2 臨床意義

妊娠期滴蟲性陰道炎是婦科中常見的婦科病，危及孕產婦和胎兒的健康，因此，要特別重視對于妊娠期滴蟲性陰道炎的防治，早發現、早治療，提高治療效果[26]。陰道毛滴蟲的大量存在會消耗和吞噬大量的上皮糖原，阻斷乳酸的生成，導致陰道內的pH值升高，進一步抑制乳酸菌的生長并形成惡性循環[27]。因此，糾正陰道微生態失衡，恢復乳酸菌的優勢地位是治療滴蟲性陰道炎的靶點[28]。近年來，從微生態學角度研究妊娠期滴蟲性陰道炎的病因及治療措施，應用乳酸菌及其代謝產物的微生態制劑輔助治療妊娠期滴蟲性陰道炎的生態療法在臨床被廣泛應用。本文對這一系列臨床研究進行Meta分析，對指導妊娠期滴蟲性陰道炎的用藥，提高療效，較少復發及用藥安全有重要意義。

3.3 研究的不足及展望

本Meta分析納入研究均為RCT文獻，文獻的不明確或不適當的隨機化可能會增加選擇性偏差并影響結果的穩定性。大多數研究未明確表示是否采用盲法或分配隱藏，研究對象盲法及分配隱藏實施不足，可能導致實施偏倚和測量偏倚的產生。用藥方法和療程的不一致可能會對結果造成一定影響。我們已采用了多種措施來控制納入研究的質量及確保研究結果的準確性，包括嚴格評價納入文獻質量、檢查是否包含研究異質性，并使用Begg's檢驗來檢測發表偏倚的存在與否。

基于現有臨床證據，甲硝唑與乳酸菌制劑聯用治療妊娠期滴蟲性陰道炎療效優于單用甲硝唑有效改善臨床癥狀，減少疾病發作次數，不良反應少，安全性高，值得臨床推廣使用。納入研究存在的局限性影響我們取得更好的結果，因此在后續的研究中，建議擴大樣本量，嚴格執行盲法及分配隱藏方案，詳細記錄試驗方案，全面描述復發情況、失訪情況及藥物不良反應，以便對納入研究質量評價、藥物療效、不良反應進行全面、系統的評價，來驗證和更新本篇Meta分析。幾乎所有女性的生殖道感染都伴隨著生殖道微環境的改變，陰道微生態平衡仍是治療各種陰道炎的研究熱點，從微生態學角度研究病因及治療措施，為疾病的治療提供新的研究重點[29]。