索利那新治療膀胱過度活動癥的快速衛生技術評估*

趙紫楠 ，李 婷 ，李 超 ，李可欣 ，田 超 ，譚 玲 △

（1.北京醫院藥學部·國家老年醫學中心·藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室·北京醫院臨床試驗研究中心，北京 100730； 2.國家兒童醫學中心·首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部，北京 100045）

膀胱過度活動癥（OAB）是一種以尿急癥為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁［1］。OAB的首選治療包括膀胱訓練和藥物治療，可選治療包括膀胱灌注辣椒辣素類似物、A型肉毒毒素膀胱逼尿肌多點注射、神經調節、外科手術等［1］。藥物療法的主要目的是降低膀胱平滑肌對副交感神經的興奮性、阻斷膀胱傳入神經。目前，改善OAB癥狀的治療藥物包括抗膽堿能藥物、離子通道開放劑、腎上腺素受體激動劑及神經感覺傳入阻滯劑等。抗毒蕈堿類藥物為治療膀胱過度活動癥的一線用藥，常用藥物有奧昔布寧、索利那新、托特羅定、曲司氯銨、丙哌維林等［2］。其中，索利那新是一種新型選擇性毒蕈堿受體拮抗藥，能選擇性抑制膀胱節律性收縮而不影響唾液的分泌［3］，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的OAB，于2004年經美國食品及藥物管理局（FDA）批準上市，于2014年7月在中國獲批上市。目前，國內外有多項研究針對索利那新治療OAB的有效性、安全性和經濟性進行了評價。結果顯示，索利那新在最大尿流率、最終殘余尿量、日間排尿次數、夜尿次數、急迫性尿失禁頻數等有效性指標改善率上顯著優于對照組［4］。索利那新在OAB患者生活質量評分方面存在顯著優勢；與對照組相比，索利那新組更能改善OAB患者的臨床癥狀，減輕不良事件發生率；成本-效果及成本-效用分析均顯示，與托特羅定相比，索利那新原研藥治療 OAB 具有經濟性［5-6］。

衛生技術評估（HTA）是利用循證醫學和衛生經濟學的方法，對衛生技術的技術特性、有效性、安全性、經濟性和社會適應性進行系統評價，為衛生和醫保決策者及醫藥衛生人員提供合理選擇衛生技術的科學信息和循證依據［7］。快速HTA是根據用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統評價的方法，獲取當前最佳證據并快速合成證據，以滿足決策者需求的方法［8］。隨著索利那新臨床的不斷推廣，本研究中采用快速HTA方法，對索利那新在OAB患者中的應用進行HTA，為決策者提供該藥品的臨床獲益、風險及經濟學證據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 有效性與安全性評價

研究對象：成年OAB患者；干預措施：索利那新治療OAB，劑量和療程不限；對照措施：安慰劑、其他陽性對照藥物，劑量和療程不限；結局指標：有效性指標為24 h尿急次數、24 h排尿次數、24 h急迫性尿失禁、24 h夜尿次數、平均每次尿量等，安全性指標為口干、便秘、視物模糊、消化不良、尿路感染等不良事件；研究類型：HTA報告和系統評價（Meta分析）。

1.1.2 經濟學評價

納入評價索利那新對比安慰劑或其他陽性治療藥物的經濟學研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略

計算機檢索 PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，CBM，CRDWeb，以及衛生技術評估國際（HTAi，http：//www.htai.org）、國際技術評估協會（ISTAHC，http：//www.istahc.org）、國 際 衛 生 技 術 評 估 網 絡（INAHTA，http：//www.inahta.org）、美國衛生保健與質量研究局（AHRQ，http：//www.ahrq.gov）、加拿大藥物衛生技術局（CADTH，http：//www.cadth.ca）、澳大利亞健康和福利研究院（AIHW，http：//www.aihw.gov.au）、英國國家卓遠研究所（NICE，http：//www.nice.org.uk）等各大衛生技術評估網站。以“索利那新”“solifenacin”作為關鍵詞進行全文檢索或主題檢索。檢索時限為自建庫至2019年3月。

1.2.2 文獻篩選和質量評價

由2名獨立評價者根據納入排除標準篩選文獻。使用預先設計的數據提取表分別對納入研究進行數據和信息提取，包括研究的基線數據和各指標的結局（包含研究人群、樣本量、干預措施、對照措施、結局指標和研究結果）。對于經濟學研究，還應提取研究視角、模擬隊列人數、模型等信息。對HTA報告采用國際衛生技術評估組織協會（INAHTA）制訂的HTA checklist評價其質量；對系統評價（Meta分析）采用A measurement tool to assess systematic reviews（AMSTAR）量表；對經濟學研究采用Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）量表。

1.2.3 數據分析

對于納入的HTA報告、系統評價（Meta分析）和藥物經濟學研究，根據研究類型，采用描述性分析方式對研究結論進行分類匯總與分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻197篇，剔除重復文獻后得到180篇，摘要及閱讀文題后初篩得到166篇。進一步獲取全文進行復篩，排除研究內容不符合（86篇）、適應證不合標準（8 篇 ）、綜合 （22 篇 ）、其他 （18 篇 ），最終納入 32 項研究，其中系統評價（Meta分析）12篇，藥物經濟學研究20篇。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

納入系統評價（Meta分析）和經濟學研究的基本特征見表1和表2。文獻總體質量良好。

2.3 有效性評價

共有11項研究［9-12，13-16，18-20］對索利那新治療OAB的有效性進行了系統評價（Meta分析）。其中，2項研究［11，19］就索利那新在同類陽性藥物中的有效性進行了對比，其中同類陽性藥物包括達非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、曲司氯銨和羥丁寧，結果顯示，索利那新的整體有效性與其他抗毒蕈堿藥物相似，其在減少尿失禁和尿急發作方面更優；另1項研究［12］針對索利那新在女性OAB人群中的有效性進行了研究，提示索利那新10 mg/d有效性最佳，其次是奧昔布寧 3 mg 每日 3 次。3 項研究［14，16，18］比較了索利那新與托特羅定的有效性指標，其中2項研究［14，16］結果顯示，索利那新5 mg每日1次的有效性優于托特羅定2 mg每日2次；另1項研究結果［18］顯示，索利那新在有效性方面不劣于托特羅定。2項研究［9-10］就索利那新與米拉貝隆的OAB治療有效性進行了比較，結果顯示，索利那新的整體有效性與米拉貝隆相似［9］。索利那新5 mg/10 mg聯合米拉貝隆25 mg/50 mg的有效性優于米拉貝隆50 mg單藥治療［10］。咪達那新是一類新型抗膽堿藥物，2007年6月經批于日本上市，目前未在國內上市。1項研究［15］比較了索利那新與咪達那新的治療效果，兩者在治療OAB的整體有效性方面相似。與安慰劑的比較［20］結果顯示，索利那新有效性高。

2.4 安全性評價

共有12項研究［9-20］對索利那新治療OAB的安全性進行了系統評價 （Meta 分析）。其中，3 項研究［11-12，19］就索利那新在同類陽性藥物中的安全性進行了對比，其中同類陽性藥物包括達非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、曲司氯銨和羥丁寧。1項研究［11］結果顯示，索利那新5 mg/d較其他抗毒蕈堿藥物有更低的口干不良反應風險，而另1項研究［19］推薦托特羅定可能是降低口干風險的首選。在OAB女性患者人群中的研究［12］結果顯示，索利那新10 mg/d引起的不良反應多于其他藥物，推薦女性首選5 mg/d。4項針對索利那新和托特羅定安全性比較的研究［14，16-18］結果相似，均顯示索利那新的整體不良事件發生率與托特羅定類似，且口干風險低于托特羅定。2項比較索利那新和米拉貝隆安全性的研究結果顯示，索利那新單藥［9］或聯合米拉貝隆治療［9］的不良事件風險高于米拉貝隆單藥治療。1項比較索利那新和咪達那新（日本原研藥，目前未在中國上市）安全性的研究［15］顯示，索利那新的整體安全性劣于咪達那新。2項與安慰劑比較的研究［13，20］結果顯示，索利那新5mg/10mg的不良事件顯著增加［20］，在老年人群中使用的口干、尿路感染不良事件風險增加［13］。

表1 納入系統評價（Meta分析）的基本特征

表2 納入經濟學研究的基本特征

2.5 經濟學評價

共有 12 項研究［5-6，21-38］對索利那新治療 OAB 的安全性進行了經濟學評價。其中，5 項研究［21，23，28，31，38］評價了索利那新治療OAB在同類陽性藥物中的經濟性，結果顯示，索利那新5mg/d治療OAB具有較好的成本-效果和成本-效益經濟性，與同類陽性藥品相比可以更好地延長患者的質量調整生命年（QALY）。7 項研究［5-6，22，32-34，36］比較了索利那新與托特羅定治療OAB的經濟性。結果顯示，在降低成本［22］、成本 - 效果［5，33］、成本 - 效益［32，34，36］和成本-效用［6］方面，索利那新均優于托特羅定。索利那新較托特羅定有更長的質量調整生命年［36］。3項西班牙的研究［25-26，29］以非索羅定為研究對象，比較了其與索利那新或托特羅定的經濟性。結果顯示，在該地區OAB和老年OAB人群中，非索羅定較索利那新或托特羅定有更低的成本［25］、更優的成本 - 效益［29］和成本 -效用［26］經濟性。1 項德國的研究［24］比較了索利那新、托特羅定和曲司氯銨，結果顯示，3種藥物在治療OAB中索利那新具有更好的成本-效益。2項分別來自英國［27］和加拿大［30］的經濟學研究顯示，索利那新較奧昔布寧具有更好的成本-效益經濟性。2項來自英國的研究顯示，與安慰劑相比，索利那新可顯著延長OAB的QALY［38］，具有更好的成本 -效用［35］。

3 討論

增加膀胱儲尿量以減少尿頻和夜尿次數、減輕尿急癥狀并減少急迫性尿失禁的發生是OAB的基本治療原則。與外科等治療相比，OAB患者更易接受藥物治療，依從性較好。M膽堿受體是藥物作用于膀胱平滑肌上的主要靶點，因此抗M膽堿藥是首選藥物。

索利那新是新型選擇性M3受體拮抗劑，可調節膀胱的收縮功能，并增大膀胱容積。其對M3受體的高度選擇性提高了患者對藥物的耐受能力。但由于M3受體同時分布于胃腸道平滑肌、唾液腺、眼睛、大腦等器官組織，因此治療的同時也可能發生便秘、口干、視物不清、疲勞及認知障礙等不良反應。索利那新的初始劑量為5 mg，每日1次，在可耐受內劑量可增至每日10 mg。有研究［39］顯示，與安慰劑相比，可明顯減少尿急次數、延長從有強烈排尿欲望至排泄的時間，從而改善急迫性尿失禁的發生。同時，其不良反應相對耐受。

由本研究結果可見，索利那新與包括達非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定等同類陽性治療藥物相比，有較好的整體有效性。其中，針對索利那新與托特羅定的研究數量較多，均顯示索利那新每次5 mg，每日1次的有效性優于或不劣于托特羅定每次2 mg，每日2次。此外，還有針對索利那新與米拉貝隆和咪達那新的比較研究，均顯示藥品有效性結果相似，但由于研究數量較少，其結論有待進一步探索。

安全性方面，索利那新5 mg/d的整體不良事件發生率低于同類陽性治療藥物。僅1項研究顯示，索利那新的安全性劣于咪達那新（日本原研藥，目前未在中國上市）。具體不良事件中，針對口干風險的研究數量較多，各項研究結果并不一致。多數研究顯示，索利那新的口干風險較低，也有研究提出托特羅定可能是降低口干風險的首選。

經濟學方面，索利那新5 mg/d與同類陽性治療藥物相比，可更好地延長患者的QALY。多個國家和地區的研究均顯示索利那新具有較好的經濟性。