維持性血液透析患者合并退縮人綜合征4例臨床分析

曾 亞，劉可欣，徐

（四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041）

退縮人綜合征（SMS）是以身高明顯縮短伴骨痛、骨畸形、病理性骨折和皮膚瘙癢等為主要特征的一種臨床綜合征［1］。目前，認為其發生的主要原因是繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT），是維持性血液透析患者少見的嚴重不良反應。1980年，美國 HORENSTEN 等［2］報道了1例血液透析患者9年身高下降了28 cm，并將該病例命名為SMS。之后，國內外均有個案報告，我國最早于1987年報道了1例透析患者8年身高縮短了19 cm［3］，檢索中國知網數據庫可發現，自建庫至今個例報道僅有132 例［1，3-28］?，F分析 4 例維持性血液透析合并 SMS 患者的特點及相關因素，探討其預治方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2018年8月至10月維持性血液透析合并SMS患者4例。其中，男2例，女2例；年齡43～53歲，平均（49.25±4.78）歲；透齡 5～10 年，平均（7.50±2.38）年。所有患者入院后均1周3次規律血液透析，每次4 h，血流量200～280 mL，透析液流量均為500 mL/min，透析液鈣濃度為 1.25 ～1.50 mmol/L。

1.2 方法

收集患者臨床癥狀（如身高變化、生活自理能力、骨痛、骨畸形、骨折、皮膚瘙癢、骨質疏松、甲狀旁腺增生、血管鈣化），輔助檢查結果［血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶（ALP）、甲狀旁腺激素（PTH）、1 型膠原 C 端肽（CTX）、血清骨鈣素N端片段（N-MID）］和相關治療史。所有患者均在透析當日上機前空腹采血，測定血清鈣、磷、ALP、PTH、CTX、N-MID、血紅蛋白；以 Barthel指數評定生活自理能力；采用甲狀腺彩超評定甲狀旁腺增生，雙能X線骨密度測量評定骨質疏松，CT冠狀動脈鈣化積分普通掃描鈣化總分評定血管鈣化。

2 結果

2.1 臨床表現

4例患者身高縮短5～10 cm，平均7 cm；均伴有不同程度的貧血、皮膚瘙癢、骨痛、骨畸形等，其中1例嚴重鼻梁塌陷，齒齦增生出血，雙側下頜骨區、口周大面積凸起伴壓痛。詳見表1。

表14例患者臨床表現

2.2 輔助檢查

4例患者均有血清無機磷、PTH、ALP、CTX、N-MID、血鈣稍高；3例輕度貧血，1例中度貧血；2例25羥基維生素D低。詳見表2。

表24例患者實驗室檢查結果

2.3 治療與預后

4例患者依從性均較差，未在鈣磷代謝紊亂早期用藥糾正，后期PTH持續升高不可控制，最終導致SMS發生。3例患者此次入院行甲狀旁腺切除術治療，術后復查PTH、鈣、磷均降至正常水平以下，骨痛較術前明顯減輕，繼續補鈣、透析等治療。1例患者因身體情況不能手術治療，對治療失去信心，意志消沉，目前繼續口服西那卡塞、維持性血液透析治療。詳見表3。

3 討論

3.1 基本情況

SMS見于長期維持性血液透析患者，主要原因是SHPT。研究發現，長期維持性血液透析患者SMS發病率在 2% ～ 3%［18］；張建榮等［10］的研究指出，SMS 的發病率為71.4%，發病機制主要為長期高磷、低鈣、低 1，25-二羥維生素D、高成纖維細胞生長因子23，持續刺激甲狀旁腺嚴重增生，高度自主分泌PTH，嚴重者可導致骨折或骨畸形，血管或其他軟組織鈣化，少部分人發生SMS。

表34例患者相關治療史

3.2 患病人群特點

據報道，SMS患者中男75例，女56例；40～60歲年齡人群占大部分［1，3-28］。2018 年的統計結果［29］顯示，維持性血液透析患者中，男性多于女性（1.2 ∶1 ～1.5 ∶1），表明性別與SMS發病率并無相關性。同時也發現，2010年開始透析年齡以40～49歲患者最多，2015年開始透析年齡以50～59歲最多，且有逐年上升趨勢。且韓麗霞等［30］的調查研究顯示，老年組死亡率明顯高于青中年組，意味著年齡與SMS的發病率并相關性。

3.3 影響患病率因素

結合本研究患者情況和既往文獻報告分析，影響SMS發病率的因素可能與藥物、透析、手術相關。未在早期及時用藥糾正鈣磷代謝紊亂和在及時給予活性維生素D和/或西那卡塞治療SHPT的患者更易發生SMS。本研究中的4例患者在鈣磷代謝紊亂早期均未規律用藥，至 SMS 發生，藥物治療無效，與既往文獻［1，3-28］的報道結果一致。透齡長、透析不充分、透析方式單一的患者更易發生SMS。4例患者平均透齡為7年，其中2例患者因經濟條件等原因，未保證每周3次規律透析，所有患者都僅使用普通血液透析，與既往文獻［1，3-28］的研究結果一致。及時手術可能減少SMS發生。2例患者在內科治療無效，有甲狀旁腺切除術指征時均拒絕，至SMS發生再次入院。

3.4 SHPT的治療現狀及最新治療進展

據我國2016年CNRDS統計結果［31］顯示，在血液透析患者中，鈣、磷和PTH的達標率僅為53.4%，36.2%，55.3%。對于CKD5d期患者PTH的靶目標范圍，2017年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南與我國診治指南一致，為正常上限的 2 ～9 倍（130 ～600pg/mL）［31-32］，而日本在2013年發布的關于慢性腎病礦物質和骨代謝異常的管理指南中 PTH 的靶目標為 60 ～240 pg/mL［33］。不同的靶目標設定的目的不同，中國觀點主要著眼于全因死亡風險和心血管風險，日本的觀點主要為改善患者生存率。1996年至2007年，在世界范圍內開展以改善持續性透析患者生命預后為宗旨的大規模前瞻性研究（DOPPS）［34］，結果表明，按人口比例，日本透析患者數居世界首位，患者的生存率高于歐美各國。

目前，我國獲批用于SHPT臨床治療的藥物有活性維生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇）和西那卡塞。多項臨床研究［35-38］均顯示，骨化三醇和帕立骨化醇對SHPT患者的有效性及安全性無明顯差異。對于CKD5d期SHPT患者，以上藥物均為一線選擇，可單用，或西那卡塞和活性維生素D聯合方案?；钚跃S生素D治療主要不良反應是加重患者鈣負荷，而西那卡塞價格昂貴，限制了其廣泛使用。1項針對降低成纖維細胞生長因子23的研究［39］認為，煙酸有望成為慢性腎臟病礦物質和骨異常（CKD-MBD）早期治療的新藥物。Etelcalcetide是第2代擬鈣劑［40］，在歐洲、美國、日本上市使用，尚未在我國上市，與西那卡塞相比，除了能提高藥物依從性外，還被證明在降低PTH方面更有效，具有可接受和可比的安全性［41］。隨著西那卡塞等藥物逐漸進入各地的醫保目錄及新藥的開發，藥物選擇情況也會有所改變，期待會為SHPT治療帶來新的前景。

全國血液凈化病例信息登記系統的數據［42］，我國目前較多患者采用每周血液透析2次，甚至間期更長的透析方式，高通量透析也逐年增加，2014年底，27.9%的患者采用了高通量透析。2015年，《中國血液透析充分性臨床實踐指南》和美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議工作組更新的《血液透析充分性臨床實踐指南》均認為，血液透析主要應保證足夠的透析時間，建議每周 3次，每次4.0～4.5 h，如采用每周2次血液透析，建議每次透析 5.0 ～ 5.5 h［42-43］。目前，通常采用高通量透析或血液透析濾過PTH等［42］，但并無證據表明這種方式相較于低通量透析有特別的優勢，其成本-效益比及血液透析濾過是否比傳統透析有更好的臨床獲益，還需進一步研究。

我國目前甲狀旁腺切除術方案有3種，即甲狀旁腺次全切除術、甲狀旁腺全切除術和甲狀旁腺全切除+自體移植術［44］。部分研究［45～46］顯示，無論手術類型如何，手術對血液透析SHPT患者的生活質量有明顯改善作用，可快速降低PTH、血磷水平，改善鈣磷代謝紊亂，減少皮膚瘙癢、骨痛、失眠等并發癥，減少心血管、骨折等風險。但目前仍缺乏手術治療SHPT的隨機對照試驗證據，持續的低水平PTH的長期結果目前尚不清楚［47］，且SMS患者已發生的身高縮短和骨骼畸形可能仍難以逆轉。西那卡塞的出現使日本甲狀旁腺切除率出現斷崖式下降，歐美等國手術治療也在逐年下降，但中國由于疾病早期缺乏治療，嚴重 SHPT 患者仍需手術治療［31，48］。均提示與必須經手術治療的SHPT甚至SMS相比，早期積極藥物干預是更好的選擇。

3.5 小結

綜上所述，SMS應預防大于治療，早期監測、及時藥物治療、必要時手術治療預防是關鍵。當SMS已經發生，無禁忌證的患者可及時手術治療。目前國內SMS治療手段單一，預后不佳，仍待提高。