慢性心力衰竭與淋巴細胞和細胞因子相關性的研究進展

許笑雯 李益萍 阮小芬 王肖龍

[摘要] 慢性心力衰竭（CHF）是一種復雜的臨床癥狀群，其作為大部分心血管疾病的最終歸宿，是心臟病最主要的死因之一。CHF的發病機制復雜，近年來，隨著研究的深入，發現免疫因素在其疾病過程中發揮了重要作用。B淋巴細胞和T淋巴細胞通過不同的作用方式對心肌產生損害，誘發及加重病理性心室重構，最終加快CHF的發生發展。以腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6為代表的具有促炎作用的細胞因子，能加快CHF病程的發展。而IL-33等細胞因子則具有保護心臟的作用，可以延緩CHF的病程進展。本文綜述了近年來與CHF的發生、發展過程中相關淋巴細胞和細胞因子的研究進展，以期為未來其臨床治療提供新思路。

[關鍵詞] 慢性心力衰竭;淋巴細胞;細胞因子;白細胞介素;心室重構

[中圖分類號] R259.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（b）-0041-04

Research progress on the relationship between chronic heart failure and lymphocytes and cytokines

XU Xiaowen1，2? ?LI Yiping1，2? ?RUAN Xiaofen1，2? ?WANG Xiaolong1，2

1.Department of Cardiology， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200021， China; 2.Institute of Cardiovascular Diseases， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200021， China

[Abstract] Chronic heart failure （CHF） is a complex clinical symptom group. As the ultimate outcome of most cardiovascular diseases， it is one of the main causes of death of heart disease. The pathogenesis of CHF is complex. In recent years， with the deepening of research， it has been found that immune factors play an important role in the disease process. B lymphocyte and T lymphocyte damage myocardium through different ways of action， induce and aggravate pathological ventricular remodeling， and ultimately accelerate the occurrence and development of CHF. Tumor necrosis factor-α and interleukin-6， as the representatives of proinflammatory cytokines， can accelerate the development of CHF. Cytokines such as IL-33 can protect the heart and delay the progression of CHF. This article reviews the recent research progress of lymphocytes and cytokines related to the occurrence and development of CHF in order to provide new ideas for its clinical treatment in the future.

[Key words] Chronic heart failure; Lymphocyte; Cytokines; Interleukin; Ventricular remodeling

慢性心力衰竭（CHF）是一種常見的心血管疾病，其發病率高，且癥狀性患者的5年存活率與惡性腫瘤相當[1]。免疫因素在CHF的發生發展過程中起著重要作用，主要涉及各種淋巴細胞和多種細胞因子[2]。病理性心室重構是CHF發生發展的重要機制，主要包括心肌細胞的肥大、心肌成纖維細胞的增生及纖維化[3]。不同的淋巴細胞和細胞因子對CHF進程的影響存在明顯差異，某些可導致甚至加劇CHF的進展，而另一些則可以防止相應的病變或阻止病情的惡化[4]。探究免疫機制在CHF中發揮的作用有助于進一步了解其發病機制。

1 淋巴細胞

淋巴細胞作為免疫系統中的主要成員，在維持生理狀態的免疫應答及免疫穩態方面發揮關鍵作用。淋巴細胞是免疫系統的基本成分，在體內分布廣泛。

1.1 B淋巴細胞

B淋巴細胞源于骨髓多能干細胞，通過抗原呈遞作用誘導免疫應答，以分泌抗體、細胞因子等方式，在體液免疫應答過程中發揮著重要作用[5]。其機制主要為：①B淋巴細胞活化后通過凋亡信號通路和補體介導的細胞毒性對心肌產生直接的損傷[6];②CHF發生時，B細胞活化并轉化為記憶性B細胞，當記憶B細胞遇到相同抗原時，兩者產生更強烈的二次反應，加重心臟損害[7];③在B細胞活化的過程中，白細胞分化抗原19（cluster of differentiation 19，CD19）磷酸化引起相關信號通路的激活對CHF的發生和發展起著重要作用。同時B細胞也會刺激一些蛋白質如金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的分泌，在心室重構中產生重要作用[8]。

1.2 T淋巴細胞

研究發現T淋巴細胞亞群功能失衡是一系列炎性反應的表現，其數量的改變可誘發和促進心力衰竭[9]。

1.2.1 調節性T細胞? 調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）是機體維持免疫穩態的重要T細胞亞群，具有調節免疫應答的功能。研究[10]發現，Treg細胞可以減輕心室肥厚，改善心肌重構。當CHF發生時，外周血中的Treg細胞可能會相應地減少，提示其有可能參與了CHF的發病過程[11-12]。Treg細胞減少能促進CHF發生的主要機制為：①可能導致外周T淋巴細胞亞群的失衡，易使體內的免疫機制誤將自身心肌作為攻擊目標，產生病理性的免疫應答，促進CHF的發生發展[13];②導致其所分泌的抑炎因子如轉化生長因子-β（TGF-β）減少，從而加劇心肌炎性反應[3，13];③可能導致輔助性T細胞17/調節性T細胞（Th17/Treg）的比值上升，炎性細胞因子的分泌增多，從而引起心肌的損傷[10]。

1.2.2 Th1、Th2細胞? Th1和Th2細胞是T輔助細胞常見的兩種形式，其分別通過分泌不同的細胞因子相互調節，發揮著相應的生物學功能。Th1細胞通過分泌具有促炎作用的γ干擾素（IFN-γ）在細胞內發揮作用，而Th2細胞主要通過分泌具有抑炎作用的白細胞介素（IL）-4、IL-10和TGF-β在細胞外發揮生物作用[14]。當兩者出現平衡失調時，機體可能會出現病理狀態[14]。Th1細胞功能的亢進可以加速CHF的心室重構，其分泌的IFN-γ能夠誘導心肌細胞凋亡，還可以調節CHF患者體內基質MMP的基因表達，導致基質MMP激活，從而改變細胞外基質的成分，加速心室重構[13]。Th2細胞主要分泌抑炎因子，可控制機體炎性反應，維持機體穩態，在CHF發生過程中起保護作用。

2 細胞因子

有研究[4]表明，炎性細胞因子包括IL、INF、TNF以及細胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）等都參與了CHF的發生發展，提示細胞因子在CHF發病過程中的重要性。

2.1 具有保護作用的細胞因子

IL-33是近來發現的IL-1細胞因子家族新成員。它存在于細胞核內，在炎性因子的刺激下，多種細胞均可表達IL-33[15]。

在CHF的大鼠模型中發現，IL-33/生長刺激表達基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）信號通路具有心臟保護作用，IL-33通過與ST2結合通過抑制心肌細胞肥大、心肌纖維化及抗動脈粥樣硬化等在CHF發病過程中發揮保護性作用[16]。研究[3]表明，在CHF的發展過程中，心臟成纖維細胞和心肌細胞所承受的機械應力也逐漸增加，可刺激心臟成纖維細胞產生大量的IL-33，促進Th2細胞釋放IL-4、IL-10等抑炎因子，從而抑制心肌細胞肥大和心肌纖維化的發生，發揮對心臟的保護作用。Tan等[17]在小鼠心臟移植模型中發現，IL-33可以抑制心肌組織中Th1細胞分泌的細胞因子，增加Th2細胞分泌的細胞因子表達來保護心肌。

2.2 具有促進CHF病程作用的細胞因子

2.2.1 腫瘤壞死因子-α? TNF-α是主要由激活的單核巨噬細胞分泌的炎性因子。TNF-α對CHF的影響主要表現為降低心肌收縮力，促進心肌細胞的凋亡和促進惡液質的發生[18]。TNF-α對CHF進程影響作用機制主要為：①加速蛋白質的合成，減慢蛋白質分解，使肌動蛋白及肌球蛋白合成增加數倍，同時改變細胞外基質，引起心肌肥厚[19];②通過增加心肌細胞對鈣離子的敏感性，降低心肌收縮力，增加氧自由基的釋放，加速心肌細胞的凋亡[20];③可以使細胞內與一氧化氮合成酶相關的mRNA表達增多，加速心肌細胞內一氧化氮合成增加，造成心肌細胞損傷，使心肌細胞收縮力下降[21]。

2.2.2 白細胞介素-6? IL-6可以由多種細胞分泌，當發生CHF時，心肌細胞、膠原纖維網等均會發生相應變化，刺激體內IL-6等細胞因子的大量產生[22]。IL-6對心力衰竭的影響主要是參與促進心肌細胞肥大、心肌細胞死亡、凋亡以及心腔擴張等[23]。IL-6與其特異性受體結合，可以激活心肌細胞豐富的信號轉導受體復合物，發揮負性肌力和細胞毒作用，引起左室結構和功能的損害，促進患者心功能及血流動力學的惡化，誘發或加重CHF的癥狀[24]。

2.2.3 白細胞介素-17? IL-17是一類來源于Th17細胞的促炎因子，能增加炎癥引起的組織損傷，與炎癥疾病的進展有關[25]。其損害心肌的主要機制包括：①與其他細胞因子協同作用，參與調節MMP的生成，促使心肌成纖維細胞膠原的產生增加，且組織中的IL-17可隨著心功能的減低而逐漸升高[26-28];②激活心臟內皮細胞E-選擇素（E-selectin）和心肌細胞CXC亞族ELR+趨化因子（CXCELR+），通過介導中性粒細胞—內皮細胞黏附以及中性粒細胞在心肌局部的浸潤，從而加重心肌缺血再灌注損傷，最終導致CHF[16];③通過核因子κB（NF-κB）和MMP/基質金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）信號通路參與CHF病程中心臟重構的病理環節[29]。

3 淋巴細胞和細胞因子間的關聯性

CHF發病機制較為復雜，有眾多淋巴細胞與細胞因子參與其中，他們之間存在一定的關聯性。主要的關聯機制包括：①淋巴細胞與淋巴細胞。當CHF病程處于免疫反應活化階段時，B淋巴細胞可以通過產生細胞因子影響T淋巴細胞應答而發揮調節機體免疫反應的作用[6]。有研究[3]發現，在心臟TNF-α過表達小鼠模型中，減少心臟浸潤的Treg細胞數量可能會引起殺傷性T細胞等淋巴細胞的增加，從而引起室腔擴張，加重心室重構。②淋巴細胞與細胞因子。IL-6具有能促進B淋巴細胞生長分化以及輔助Th17細胞分化的效應[30]。當發生CHF時，IL-6和TGF-β能促使初始T細胞分化為Th17細胞[31]。IL-6也可能通過影響樹突狀細胞調節Treg細胞的免疫抑制作用[32]。③細胞因子與細胞因子。當CHF發生時，TNF-α可以誘導IL-6的生成和釋放[27]。IL-17則通過激活神經髓鞘酯酶作用降低心肌細胞內鈣水平，增強炎性細胞因子IL-6的活性[33]。

4 結語與展望

近年來，免疫因素逐漸成為CHF研究的熱點。目前，國內外的研究方向主要集中于T淋巴細胞亞群、IL-6、TNF-α等淋巴細胞和細胞因子。然而，許多細胞因子對CHF影響機制仍不明確，深入研究與CHF相關的淋巴細胞與細胞因子，可以為臨床診斷、治療以及預后判斷提供新的途徑。

與此同時，運用中醫藥進行免疫調節具有一定的潛力。有學者[34]認為氣虛與免疫低下類似，中醫中的“氣血”學說，包含了現代醫學免疫系統中的諸多淋巴細胞和細胞因子。CHF患者各氣均虧，主要表現為其在外在表之衛氣不足。顧恪波等[35]指出，“衛氣”與淋巴細胞、細胞因子、神經-內分泌-免疫網絡系統工作機制具有相似性，衛氣虛，衛外無力如同免疫能力降低，則使病邪屢屢進犯。然而，目前運用中醫藥調節免疫細胞以及細胞因子功能治療CHF的實驗研究尚少，隨著研究的深入，通過中醫藥對免疫細胞與細胞因子進行干預治療CHF不擇為一種新的探索。

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