扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效和安全性

陳日霞

肝纖維化是繼發于各種原因引起的肝臟炎癥或肝損害后，肝實質對慢性炎癥壞死修復的代償反應，是多種慢性肝病進展至肝硬化之前的中間過程，其中80%的病因為慢性乙型肝炎[1]。對于慢性乙肝患者給予抗病毒治療的同時，應重視早期應用抗肝纖維化的藥物，以期逆轉或抑制肝纖維化的進展，改善疾病的預后。近年來，我們采用扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋的中西醫結合治療慢乙肝合并肝纖維化患者，療效頗佳，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

研究對象來自于2016年1月—2017年10月在我院感染病科就診的慢性乙型肝炎合并肝纖維化的患者68例。男性41例，女性27例；年齡25～65歲，平均(42.8±5.6)歲；慢性乙肝病史4～18年，平均(8.5±2.9)年。HBeAg陽性38例，陰性20例；HBV DNA<103拷貝/mL 26例，HBV DNA≥103拷貝/mL 42例；Child-Pugh評分7～12分，平均(9.36±1.42)分。根據患者治療方式的知情選擇，分成觀察組(n=34)和對照組(n=34)，比較兩組的性別、年齡、病史和病情程度等資料，有可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

(一)入選標準：根據肝功能、肝炎標志物、HBV-DNA載量和肝纖維化相關指標等血清學檢測，肝脾超聲或CT檢查，肝穿刺活檢等，符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2016年版)的診斷標準；符合《肝纖維化中西醫結合診療指南》中的氣虛血瘀癥的診斷標準[2]；醫院倫理學評審。(二)排除標準：其他病因導致的肝纖維化和肝硬化，肝功能嚴重失代償期，肝膽惡性腫瘤；嚴重的糖尿病、高血壓病，重要臟器功能衰竭；6個月內行抗肝纖維化治療者；用藥禁忌證，不能配合治療，中途退出或死亡者。

三、研究方法

(一)常規治療：注意休息、科學運動，增強體質、控制感染；進食清淡易消化的軟食或半流質，禁酒戒煙，避免刺激性食物；養成良好的生活習慣，保持輕松積極的心態。適當補充維生素類藥物，使用甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽等護肝藥物，按需使用調血脂和降血糖等藥物。(二)觀察組：采用扶正化瘀膠囊(生產商：上海黃海制藥；國藥準字：Z20020074；規格：0.5 g/粒)聯合恩替卡韋片(生產商：上海施貴寶制藥；國藥準字：H20052237；規格：0.5 mg/片)治療。扶正化瘀膠囊口服，1次3粒,3次/d，；恩替卡韋片口服，0.5 mg/d。(3)對照組：采用恩替卡韋片口服治療，0.5 mg/d。

四、觀察指標

(一)治療期間，注意觀察患者的肝功能和藥物藥物不良反應，按需給予相應的處理。

(二)治療24周和48周后，抽取空腹上肢靜脈血液6 mL，檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)和白蛋白/球蛋白比例(A/G)等肝功能指標；檢測透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)和Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)等肝纖維化指標。

五、統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理。計量資料以表示，組間用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、肝功能指標的比較

治療24周和48周后，觀察組的ALT、TBil和A/G等肝功能指標的改善程度均高于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表1。

二、肝纖維化指標的比較

治療24周和48周后，兩組的HA、LN和PC-Ⅲ等肝纖維化指標的改善程度均高于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表2。

三、治療效果指標的比較

治療24周和48周后，觀察組的總有效率、肝功能平穩率和HBV-DNA轉陰率均高于對照組，并發癥率降低，差異顯著(P<0.05)。兩組均出現數例消化道不適、頭暈等輕度藥物不良反應，無過敏反應等嚴重反應；組間比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表1 兩組生化指標的比較

表2 兩組肝纖維化指標的比較

表3 兩組治療效果指標的比較

討 論

乙肝病毒的慢性侵襲使機體免疫功能逐漸被破壞，最基本病理改變為肝纖維化發展，抗病毒治療和抑制肝纖維化發展是治療的關鍵所在。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，可被細胞激酶磷酸化為具有活性的三磷酸鹽，能特異性的抑制HBV復制，降低機體免疫炎癥反應，有效改善患者的肝功能生化指標[3]。恩替卡韋在機體內作用持久，半衰期較長，毒副反應較少。雖然在目前臨床上抗肝纖維化的西藥已經研究得較為深入，但還沒有研發出一種能夠經過大規模臨床研究試驗證明有效和真正應用到臨床治療中。

扶正化瘀膠囊的主要成分為丹參為君藥，能活血祛瘀、清熱止痛、涼血消腫；發酵蟲草菌粉為臣藥，能補肺腎、益精氣；桃仁能活血祛瘀、潤腸通便；松花粉能收斂止血、燥濕斂瘡，絞股藍能消炎解毒、止咳祛痰、滋補強壯，制五味子能斂肺止咳、滋補澀精、止瀉止汗。整方諸藥聯用，具有活血祛瘀、清熱利濕、益腎養肝之功效。現代藥理學研究證實，丹參酮能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ等多種膠原的病理性增加，并降低血清FN和LN水平，抑制了HSC向纖維和成纖維細胞的轉化；有效抗肝脂質過氧化損傷，減輕肝細胞變性壞死，促進其再生和修復，間接抑制了多種激活HSC的因素，發揮著較好的抗肝纖維化作用[4]；能調節血脂水平，抑制多種炎癥介質的過程，改善血液流變學指標，降低轉氨酶和總膽紅素。發酵蟲草菌粉營養價值較高，有效抑制腫瘤的生長和轉移。桃仁能舒張外周血管，抑制血液凝固和溶血，改善機體的微循環，還具有顯著的抗炎、抗過敏作用。松花粉能調節機體的脂質代謝，增強機體代謝功能和免疫力。絞股藍能誘導脾臟和淋巴細胞的增殖反應，雙相調節機體的免疫功能，抗炎作用較強。五味子能顯著降低ALT等肝酶水平，從而有效改善肝功能；能抑制多種病原微生物繁殖和復制，提高機的抗炎能力和免疫力。

恩替卡韋等核苷類似物具有強大的抗乙型肝炎病毒的作用，能有效抑制肝纖維化進展中的第一個環節，但單劑使用西藥時并不能有效終止肝纖維化的發展。祖國傳統醫藥對乙型肝炎纖維化患者進行辯證施治，針對血瘀阻絡、正氣虛損和濕熱內蘊等肝纖維化病機，采用活血化瘀、扶正補益和清熱利濕等方法，可發揮多環節、多層次和多靶點的綜合性藥理學作用，具有抑制TGF-β1等纖維增生因子的生成、抑制肝內ECM主要生成細胞HSC的活化和增殖、抑制HSC自分泌激活和肝KC旁分泌的途徑、促進膠原降解、逆轉肝竇毛細血管化、抗炎保肝等作用。本研究中觀察組的患者采用中西醫結合治療，從抗乙肝病毒和抑制肝纖維化等兩個環節相互協同作用，達到了抑制和逆轉肝纖維化和肝硬化的發展，有效改善了肝臟功能和疾病預后，與王守兵等[5]研究的結果相一致。

綜上所述，采用扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋的中西醫結合治療慢性乙型肝炎合并肝纖維化，能顯著改善肝功能和肝纖維化相關指標，促進肝功能的平穩和HBV-DNA轉陰，提高治療效果，改善疾病預后，且藥物不良反應較少，是一種安全有效的臨床治療方法。