利用相位響應(yīng)曲線解釋抑制性反饋增強(qiáng)神經(jīng)電活動(dòng)*

丁學(xué)利 賈冰 李玉葉

1) (阜陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院基礎(chǔ)教學(xué)部,阜陽(yáng) 236031)

2) (復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生理與生物物理系,上海 200438)

3) (赤峰學(xué)院數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院,赤峰 024000)

1 引 言

生物系統(tǒng)是復(fù)雜的非線性系統(tǒng),一直受到非線性科學(xué)的重點(diǎn)關(guān)注.非線性動(dòng)力學(xué)在識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)中各種復(fù)雜的放電或振蕩模式中起著重要的作用[1?4].神經(jīng)元的電活動(dòng)包括靜息和放電等.靜息對(duì)應(yīng)于動(dòng)力學(xué)中的穩(wěn)定平衡點(diǎn).而膜電位處于大幅值振蕩狀態(tài)稱為放電,放電包括峰放電和簇放電等,這與動(dòng)力學(xué)中穩(wěn)定的極限環(huán)相對(duì)應(yīng).神經(jīng)元從靜息到放電以及從放電到靜息的變化,可以用動(dòng)力學(xué)中的平衡點(diǎn)分岔進(jìn)行描述[1?4].已知的平衡點(diǎn)分岔包括不變圓上的鞍結(jié)分岔和Hopf分岔等.不變圓上的鞍結(jié)分岔和Hopf分岔會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生兩類不同的興奮性類型[4?6],即I型興奮性和II型興奮性.隨著去極化電流的增加,I型興奮性的放電頻率從零逐步增加到某個(gè)非零值,對(duì)應(yīng)于不變圓上的鞍結(jié)分岔; 而Ⅱ型興奮性的放電頻率則從某個(gè)非零值開(kāi)始,對(duì)應(yīng)于Hopf分岔.I型和II型興奮性神經(jīng)元對(duì)應(yīng)的外界興奮脈沖擾動(dòng)的相位響應(yīng)曲線(phase response curve,PRC)[7?10]不同.脈沖擾動(dòng)下的放電相位提前,也就是PRC的值全正,對(duì)應(yīng)I型興奮性; 擾動(dòng)后放電的相位依賴于刺激脈沖相位,可能提前,也可能延遲,也就是PRC的值部分為正、部分為負(fù),對(duì)應(yīng)于II型興奮性.這分別對(duì)應(yīng)I,II型PRC,在經(jīng)典的二維Morris-Lecar (ML)模型[7,10]中得到了廣泛的研究.

除了脈沖式的調(diào)控,神經(jīng)元電活動(dòng)還受到噪聲和突觸介導(dǎo)的耦合電流等諸多因素的影響.比如,在很多類的神經(jīng)元,其放電模式的變化會(huì)受到自突觸的調(diào)控[11?15].自突觸,即神經(jīng)元通過(guò)突觸與自己建立聯(lián)系,這在大腦皮層、新皮層、視覺(jué)皮層、紋狀體、海馬和小腦等神經(jīng)系統(tǒng)中都有解剖學(xué)觀察[11?15].通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制性自突觸是存在的[15?19],實(shí)驗(yàn)結(jié)合理論模型的工作確認(rèn)了慢抑制性突觸的存在性[15,20],可引起精確放電[15].精確放電可用多次相同刺激試驗(yàn)中依次產(chǎn)生的動(dòng)作電位的產(chǎn)生時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,STD)來(lái)度量,或通過(guò)放電的峰峰間隔(interspike intervals,ISIs)的變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)來(lái)刻畫(huà)[15?20].CV值越小,動(dòng)作電位產(chǎn)生的時(shí)刻越準(zhǔn)時(shí),放電序列越有規(guī)律,意味著放電時(shí)刻越精確.抑制性自突觸誘發(fā)的精確放電發(fā)生在大腦皮層的新皮層,并被認(rèn)為通過(guò)影響新皮層的同步行為參與信息處理、行為整合和認(rèn)知功能.例如,Bacci等[15,16]研究發(fā)現(xiàn)在新皮層上通過(guò)抑制性中間神經(jīng)元的自突觸傳輸可增加放電的精確性.當(dāng)Theta和Gamma振蕩出現(xiàn)在海馬和新皮層時(shí),海馬中間神經(jīng)元表現(xiàn)出精確的放電[17,18].Zhao等[19]通過(guò)仿真發(fā)現(xiàn)超極化激活非特異性陽(yáng)離子電流誘導(dǎo)神經(jīng)元模型產(chǎn)生精確放電.數(shù)值仿真還發(fā)現(xiàn),興奮性自突觸和抑制性自突觸對(duì)神經(jīng)元放電頻率產(chǎn)生不同的影響[21?27].因?yàn)閷?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢抑制性自突觸的存在,即抑制性耦合電流再作用回神經(jīng)元是需要時(shí)間的,可以用時(shí)滯來(lái)模擬這一慢特征.例如,當(dāng)引入時(shí)間延遲時(shí),自突觸可以幫助增強(qiáng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的集群活動(dòng)和誘發(fā)靶波、螺旋波及同步行為[28,29]; 帶有時(shí)間延遲的抑制性自突觸可以抑制神經(jīng)元的混沌行為[25]、產(chǎn)生相干共振[30]等.此外,大量的電生理實(shí)驗(yàn)中采用動(dòng)態(tài)鉗(dynamic clamp)技術(shù)來(lái)調(diào)控突觸或反饋電流的幅值或快慢來(lái)調(diào)控神經(jīng)元或網(wǎng)絡(luò)的電活動(dòng)或時(shí)空行為[31?33].其中,自反饋調(diào)控也是一種潛在的調(diào)控神經(jīng)元電活動(dòng)的手段.與現(xiàn)實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的突觸的快慢相對(duì)不能方便調(diào)控不同,動(dòng)態(tài)鉗能夠方便地調(diào)控突觸的快慢.例如,當(dāng)抑制性突觸的時(shí)間常數(shù)由5 ms調(diào)整到600 ms,交互抑制耦合的兩個(gè)神經(jīng)元可以從反相同步達(dá)到同相同步[31].因此,從理論上研究較長(zhǎng)時(shí)滯的自反饋或自突觸的調(diào)控作用對(duì)于認(rèn)識(shí)現(xiàn)實(shí)的自突觸的特性或者提出能用于動(dòng)態(tài)鉗實(shí)驗(yàn)的調(diào)控措施有指導(dǎo)意義.

一般情況下,興奮性作用增加放電,抑制性作用降低放電[34],表現(xiàn)在放電頻率或峰峰間隔ISIs的變化.但是,最近的研究發(fā)現(xiàn)抑制性作用可以增強(qiáng)放電,如抑制性自突觸可引起簇放電的增加[27,35,36]; 而興奮性作用也會(huì)降低放電個(gè)數(shù)[37].實(shí)際上,目前的峰放電的II型PRC曲線都是針對(duì)興奮性脈沖的,其特征是興奮性脈沖在一些作用相位下可以使得放電提前,在另外的相位可以使得放電延后.抑制性脈沖激勵(lì)下的II型相位響應(yīng)會(huì)表現(xiàn)出什么特征,目前并不清晰.抑制性的脈沖激勵(lì)是否能使得放電提前也就是增強(qiáng)放電? 假若能,那么抑制性自反饋或自突觸會(huì)不會(huì)引起峰放電的增加呢? 這都是亟待回答的非線性動(dòng)力學(xué)問(wèn)題.此外,抑制性自反饋或自突觸誘發(fā)的精確放電是否能夠在理論模型中獲得解釋,也是對(duì)神經(jīng)科學(xué)問(wèn)題有重要意義的.

因此,本文通過(guò)理論模型研究神經(jīng)峰放電在抑制性作用下的PRC,發(fā)現(xiàn)某些相位下放電提前; 進(jìn)一步研究了峰放電頻率在抑制性自反饋?zhàn)饔孟聲?huì)提高,可以用PRC進(jìn)行解釋; 最后,較長(zhǎng)時(shí)滯的自反饋能夠誘發(fā)放電精確性提高,與實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的慢抑制性自突觸誘發(fā)放電精確性增加相一致.研究結(jié)果揭示了抑制性作用的新功能并給出了非線性動(dòng)力學(xué)解釋,給出了調(diào)控放電頻率增加的新措施,抑制性反饋而不是興奮性反饋; 這些結(jié)果有助于認(rèn)識(shí)現(xiàn)實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性自突觸的潛在功能.

2 神經(jīng)元模型

2.1 ML模型和自反饋模型

ML模型和自反饋模型[10,20,23]如下:

其中C是膜電容,V(t)和w(t)分別是膜電壓和延遲整流K+電流的激活變量.(1a)式等號(hào)右邊的前三項(xiàng)分別表示Ca2+電流、電壓門(mén)控延遲整流K+電流和漏電流.參數(shù)gCa,gK和gL分別是鈣電流、鉀電流和漏電流的最大電導(dǎo)率.VCa,VK和VL分別是鈣電流、鉀電流和漏電流的反轉(zhuǎn)電位.I表示外激勵(lì)的(去極化)電流;Iaut為自反饋電流,可以對(duì)應(yīng)現(xiàn)實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的自突觸電流.Iaut的表達(dá)式如下:

其中Γ(t?τ)=1/{1+exp[?(V(t?τ)?θsyn)/λ]}.這里qsyn=–20 mV,l=1,t表示時(shí)間延遲,gaut是自反饋強(qiáng)度,可以對(duì)應(yīng)自突觸的電導(dǎo).當(dāng)Vsyn=–60 mV時(shí),Iaut是抑制性自反饋電流,可以對(duì)應(yīng)抑制性自突觸電流; 當(dāng)Vsyn=50 mV時(shí),Iaut是興奮性自反饋電流,可以對(duì)應(yīng)興奮性自突觸電流.相關(guān)的函數(shù)的表達(dá)式如下:

ML模型產(chǎn)生II型興奮的參數(shù)設(shè)置如下:C=5 mF/cm2,VK=–80 mV,VCa=120 mV,VL=–60 mV,gK=8 mS/cm2,gCa=4 mS/cm2,gL=2 mS/cm2,V1=–1.2 mV,V2=18 mV,V3=4 mV,V4=17.4 mV,f=0.066667.

2.2 PRC的定義

PRC,又稱相位重置曲線[7?10],用于描述神經(jīng)元振子做周期性放電時(shí),外界激勵(lì)對(duì)峰放電發(fā)放時(shí)間或相位偏移的影響.假設(shè)神經(jīng)元模型存在一個(gè)周期為T(mén)0的穩(wěn)定極限環(huán).外界激勵(lì)作用于以峰值時(shí)刻開(kāi)始計(jì)時(shí)的時(shí)刻ts,刺激后的放電的峰值出現(xiàn)在時(shí)刻T1,如圖1(a)所示,則刺激相位j=ts/T0,放電的相位為T(mén)1/T0,因此,相位重置D(j)定義為

D(j)與j的關(guān)系曲線即相位重置曲線(或PRC).此外,為了方便,也可以定義

本文使用外激勵(lì)電流為幅值為A,寬度為d的方波脈沖.例如,當(dāng)I=45.5 μA/cm2時(shí),ML模型的放電周期T0≈ 56.37 ms,如圖1(a)中的點(diǎn)線所示; 在ts=40 ms處,受方波脈沖電流(幅值A(chǔ)=1.65 μA/cm2,寬度d=4.4 ms)激勵(lì),如圖1(a)中的實(shí)線所示,方波脈沖擾動(dòng)后的放電發(fā)生在T1≈52.3 ms.由(3)式可計(jì)算在ts=40 ms處的相位重置PR≈ 0.072,對(duì)應(yīng)j≈ 0.71的D(j) ≈ 0.072.若計(jì)算周期內(nèi)每一點(diǎn)的相位重置,則可得PRC,如圖1(b)所示.在圖1(b)中,大約在ts< 27 ms時(shí),PRC取值為負(fù),表明方波脈沖激勵(lì)使峰放電延后,而在ts> 27 ms時(shí),PR取值為正,說(shuō)明方波脈沖激勵(lì)使峰放電提前.這種相位有正有負(fù)的PRC即為II型PRC,對(duì)應(yīng)Hopf分岔附近的放電[7?10].

2.3 精確放電的度量

由于現(xiàn)實(shí)的神經(jīng)元放電受噪聲的影響,因此噪聲會(huì)影響神經(jīng)元放電的精確性.為了研究噪聲對(duì)神經(jīng)元放電的影響,在模型的方程(1a)的右端加入高斯白噪聲Inoise如下:

其中,x(t)表示高斯白噪聲,D表示噪聲強(qiáng)度.為了估計(jì)放電的規(guī)律性,假設(shè)放電序列中的尖峰時(shí)刻發(fā)生在ti(0 ≤i≤N),那么放電的峰峰間隔ISIs定義為ISIsi=ti+1–ti.

圖1 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2,方波脈沖幅值A(chǔ)=1.65 μA·cm–2,寬度d=4.4 ms時(shí),ML模型的放電序列和PRC (a) 方波脈沖刺激電流(短劃線)、沒(méi)有方波脈沖的放電(點(diǎn)線)和有方波脈沖的放電(實(shí)線); (b) PRCFig.1.Spiketrains and PRC of the ML model when I=45.5 μA·cm–2,A=1.65 μA·cm–2,and d=4.4 ms: (a) Square pulse disturbance current (dashed line),and spike trains without (dotted line) and with square pulse disturbance (solid line); (b) PRC.

本研究采用ISIs的CV來(lái)刻畫(huà)放電的精確性.通過(guò)如下公式計(jì)算CV:

3 仿真結(jié)果

3.1 ML模型的平衡點(diǎn)的亞臨界Hopf分岔

在沒(méi)有自突觸的作用下(Iaut=0),以I作為分岔參數(shù),ML模型的平衡點(diǎn)分岔見(jiàn)圖2(a).隨著分岔參數(shù)I的增大,ML模型在處發(fā)生亞臨界的Hopf分岔.通過(guò)該分岔點(diǎn),穩(wěn)定焦點(diǎn)(粗實(shí)線)轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的焦點(diǎn)(虛線),同時(shí)產(chǎn)生不穩(wěn)定的極限環(huán)(點(diǎn)線).不穩(wěn)定極限環(huán)和穩(wěn)定極限環(huán)(細(xì)實(shí)線)在處發(fā)生極限環(huán)的鞍結(jié)分岔.當(dāng)44.65 μA/cm245.23 μA/cm2時(shí),系統(tǒng)只出現(xiàn)穩(wěn)定的極限環(huán),即單穩(wěn)狀態(tài).如當(dāng)I=45.5 μA/cm2時(shí),可得到ML模型的單穩(wěn)放電序列,放電周期如圖2(b)所示.而當(dāng)I< 44.65 μA/cm2時(shí),ML模型處于靜息狀態(tài),如圖2(c)(當(dāng)I=44 μA/cm2時(shí)的靜息狀態(tài))所示.在極限環(huán)穩(wěn)定的范圍內(nèi),隨著I的增大,放電周期ISIs(圖2(d)實(shí)線)單調(diào)減小,頻率(圖2(d)虛線)單調(diào)增加,但二者在單穩(wěn)放電區(qū)域內(nèi)變化不大,如圖2(d)所示.本文研究的是靠近分岔點(diǎn)的放電/單穩(wěn)極限環(huán).

3.2 抑制性脈沖作用下的II型PRC及推測(cè)

3.2.1 抑制性脈沖作用下的II型PRC

以前的研究表明,正向方波脈沖電流可使靠近Hopf分岔點(diǎn)的放電提前或延遲,即II型PRC,如圖1所示.本文研究負(fù)向方波脈沖電流作用于放電的不同相位的PRC,發(fā)現(xiàn)該曲線與正向方波脈沖引起的PRC的形狀關(guān)于橫坐標(biāo)(刺激時(shí)刻)軸大約是對(duì)稱的,其相位也是有正有負(fù)的.例如,當(dāng)I=45.5 μA/cm2時(shí),ML模型峰放電靠近Hopf分岔,接受負(fù)向脈沖電流的刺激,刺激相位不同時(shí),可使得放電提前或延遲,如圖3所示.圖3中紅色的點(diǎn)線表示沒(méi)有方波脈沖刺激,也就是原始的放電序列,虛線表示負(fù)向方波脈沖電流,實(shí)線表示負(fù)向方波脈沖擾動(dòng)后的放電序列.取負(fù)向方波脈沖的幅值A(chǔ)=–0.6 μA/cm2,寬度d=4.9 ms,作用在ts=22 ms處,可得到負(fù)向方波脈沖激勵(lì)后的放電序列(實(shí)線在紅色的點(diǎn)線前)提前了,如圖3(a)所示.同樣地,增大負(fù)向方波脈沖幅值的絕對(duì)值,如A=–1.65 μA/cm2,d=4.8 ms,負(fù)向方波脈沖激勵(lì)后的放電序列(實(shí)線在紅色的點(diǎn)線前)也提前了,如圖3(b)所示.而當(dāng)負(fù)向方波脈沖作用在ts=40 ms處,負(fù)向脈沖作用后的峰放電(實(shí)線在紅色的點(diǎn)線后)延遲了,如圖3(c)和圖3(d)所示.刺激強(qiáng)度越大,放電的延遲越大,如圖3(d)比圖3(c)的刺激強(qiáng)度大,其延遲就越大.

圖2 (a) ML模型隨I的平衡點(diǎn)分岔; (b) 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2時(shí),ML模型的放電序列圖; (c) 當(dāng)I=44 μA·cm–2時(shí),ML模型處于靜息狀態(tài); (d) ISIs和頻率隨I的變化(實(shí)線表示ISIs,虛線表示頻率)Fig.2.(a) Bifurcation of ML model with respect to I; (b) spike trains of ML model when I=45.5 μA·cm–2; (c) resting state of ML model when I=44 μA·cm–2; (d) the changes of ISIs (solid line) and frequency (dashed line) with respect to I.

利用圖3中負(fù)向方波脈沖的幅值和寬度可分別做出其對(duì)應(yīng)的PRC曲線,如圖4所示.圖4(a)中,當(dāng)負(fù)向方波脈沖的幅值A(chǔ)=–0.6 μA/cm2,寬度d=4.9 ms時(shí),大約在ts< 27.2 ms時(shí),PR取值為正,表明負(fù)向方波脈沖激勵(lì)使峰放電提前,而在ts> 27.2 ms時(shí),PR取值為負(fù),說(shuō)明負(fù)向方波脈沖激勵(lì)使峰放電延遲,這與圖3(a)和圖3(c)相一致.類似地,當(dāng)負(fù)向方波脈沖的幅值A(chǔ)=–1.65 μA/cm2,寬度d=4.8 ms時(shí),其PRC如圖4(b)所示.大約在ts< 27.4 ms時(shí),PR取值為正,而在ts> 27.4 ms時(shí),PR取值為負(fù),這也較好地與圖3(b)和圖3(d)相吻合.圖4所示的負(fù)向脈沖PRC與圖1(b)所示的正向脈沖誘發(fā)的PRC的形狀關(guān)于橫坐標(biāo)(刺激時(shí)刻)軸大約是對(duì)稱的.刺激強(qiáng)度越大,放電的延遲越大,如圖4(b)比圖4(a)的刺激強(qiáng)度大,其延遲就越大.

3.2.2 基于II型PRC推測(cè)抑制性自反饋電流的作用

圖4所示的II型PRC有助于理解抑制性自突觸作用下神經(jīng)元電活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和頻率變化.對(duì)于具有抑制性自突觸的神經(jīng)元,抑制性自突觸電流的表達(dá)式為Iaut=?gaut(V(t)?Vsyn)Γ(t?τ) ,其時(shí)間歷程如圖5中的虛線所示,在很大程度上與圖3中的激勵(lì)脈沖相似.自突觸的時(shí)滯t可以調(diào)節(jié)抑制性自突觸電流脈沖的作用相位,對(duì)應(yīng)于刺激相位ts; 而抑制性自突觸脈沖電流的幅值由自突觸強(qiáng)度gaut決定,對(duì)應(yīng)于刺激脈沖電流的幅值A(chǔ).因此,自突觸電流作用下的放電與PRC曲線有一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系.合適的t值下,抑制性自突觸電流會(huì)引起動(dòng)作電位間隔變小,也就是放電峰峰間期變小,放電頻率增加,即放電增強(qiáng); 另外的t值下,抑制性自突觸電流會(huì)引起動(dòng)作電位間隔變大,放電頻率降低,即放電減弱.不同的自突觸電導(dǎo)gaut,對(duì)應(yīng)于刺激強(qiáng)度A值的不同,放電ISIs或頻率的變化程度是不同的.

圖3 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2時(shí),負(fù)向方波脈沖電流(虛線)作用在不同相位的放電序列(實(shí)線)和無(wú)方波脈沖作用的放電序列(紅色的點(diǎn)線) (a) ts=22 ms,A=–0.6 μA·cm–2,d=4.9 ms; (b) ts=22 ms,A=–1.65 μA·cm–2,d=4.8 ms; (c) ts=40 ms,A=–0.6 μA·cm–2,d=4.9 ms; (d) ts=40 ms,A=–1.65 μA·cm–2,d=4.8 msFig.3.Spike trains induced by square pulse current applied at different phases when I=45.5 μA·cm–2.The spike trains (solid line)influenced by negative square pulse current (dashed line) and the trains (red dotted line) without negative square pulse current.(a) ts=22 ms,A=–0.6 μA·cm–2,d=4.9 ms; (b) ts=22 ms,A=–1.65 μA·cm–2,d=4.8 ms; (c) ts=40 ms,A=–0.6 μA·cm–2,d=4.9 ms; (d) ts=40 ms,A=–1.65 μA·cm–2,d=4.8 ms.

圖4 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2時(shí),ML模型在Hopf分岔點(diǎn)附近的負(fù)向脈沖刺激誘發(fā)的PRC (a) A=–0.6 μA·cm–2,d=4.9 ms;(b) A=–1.65 μA·cm–2,d=4.8 msFig.4.PRC induced by negative square pulse current near the Hopf bifurcation point in the ML model when I=45.5 μA·cm–2:(a) A=–0.6 μA·cm–2,d=4.9 ms; (b) A=–1.65 μA·cm–2,d=4.8 ms.

圖5 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2,gaut=0.04 mS·cm–2,具有抑制性自突觸ML模型的放電模式(實(shí)線)與抑制性自突觸電流(短劃線)(a) t=0 mS; (b) t=10 mS; (c) t=20 mS; (d) t=30 mS; (e) t=40 mS; (f) t=50 mSFig.5.Inhibitory autapse current (dashed line) and spike trains (solid line) of the ML model with inhibitory autapse when I=45.5 μA·cm–2 and gaut=0.04 mS·cm–2: (a) t=0 mS; (b) t=10 mS; (c) t=20 mS; (d) t=30 mS; (e) t=40 mS; (f) t=50 mS.

3.3 抑制性自反饋對(duì)神經(jīng)元模型峰放電模式的影響

3.3.1 抑制性自反饋的時(shí)滯t對(duì)ML模型峰放電的影響

具有自反饋的ML模型的數(shù)值模擬結(jié)果驗(yàn)證了上述的推測(cè)結(jié)果.下面以I=45.5 μA/cm2,gaut=0.04 mS/cm2為例介紹ML模型在抑制性自反饋電流作用下,隨著時(shí)滯t的增大放電模式的變化.虛線表示抑制性自反饋電流,實(shí)線表示神經(jīng)元模型放電序列,如圖5所示.圖5中,抑制性自反饋電流的幅值和寬度大約分別與圖3中抑制性脈沖的幅值和寬度相對(duì)應(yīng).當(dāng)t=0 ms時(shí),放電周期為56.48 ms,大于單神經(jīng)元的放電周期; 當(dāng)t=10和20 ms時(shí),放電周期分別為56.31和55.95 ms,小于單神經(jīng)元的放電周期,即峰放電提前,這與圖4(b)中大約在ts< 27.4 ms時(shí),PR取值為正相吻合;當(dāng)t=30,40和50 ms時(shí),放電周期分別為57.14,63.95和65.41 ms,大于單神經(jīng)元的放電周期,即峰放電延遲,這與圖4(b)中大約在ts> 27.4 ms時(shí),PR取值為負(fù)相一致.

3.3.2 不同耦合強(qiáng)度gaut下的歸一化ISIs隨時(shí)滯t的變化

在抑制性自反饋電流作用下,神經(jīng)元模型可能不會(huì)立即引起尖峰,但可以改變ISIs,即放電周期.利用時(shí)滯t調(diào)節(jié)抑制性自反饋電流作用在神經(jīng)元模型放電周期的不同相位,可以測(cè)量ISIs隨時(shí)滯t的變化.為了更好地揭示神經(jīng)元模型放電周期如何隨時(shí)滯t變化,將ISIs進(jìn)行歸一化處理,即將ISIs除以沒(méi)有自反饋電流的放電周期T≈ 56.37 ms.若ISIs/T> 1,則放電周期延長(zhǎng); 若ISIs/T< 1,則放電周期縮短.例如,當(dāng)gaut=0.01 mS/cm2時(shí),歸一化的ISIs隨時(shí)滯t的變化如圖6所示.圖6(a)中,粗實(shí)線表示歸一化的ISIs隨時(shí)滯t的變化,細(xì)實(shí)線表示其放電頻率隨時(shí)滯t的變化.圖6(a)和圖6(b)中ISIs/T=1對(duì)應(yīng)的t值大約分別是27.2 ms和27.4 ms.當(dāng)時(shí)滯t< 27.2 ms時(shí),ISIs/T幾乎都小于1,這與圖4(a)中PR值大于0相對(duì)應(yīng),說(shuō)明放電周期縮短,其對(duì)應(yīng)的放電頻率增加.抑制性自反饋可以誘發(fā)放電頻率增加是一個(gè)不同于抑制性作用降低放電頻率的傳統(tǒng)觀念的新觀點(diǎn).而在時(shí)滯t> 27.2 ms時(shí),ISIs/T幾乎都大于1,這與圖4(a)中PR值小于0相對(duì)應(yīng),說(shuō)明放電周期延遲,其對(duì)應(yīng)的放電頻率降低.同樣地,當(dāng)gaut=0.04 mS/cm2時(shí),也可以得到類似的結(jié)論,這與圖4(b)中的PRC相對(duì)應(yīng),如圖6(b)所示.圖6(a)中頻率的變化范圍大約從17.06—17.78 Hz,圖6(b)中頻率的變化范圍大約從13.9—17.9 Hz; 刺激強(qiáng)度越大,對(duì)PR的影響越大.

圖6 不同耦合強(qiáng)度gaut下歸一化的ISIs (粗實(shí)線)和放電頻率(細(xì)實(shí)線)隨時(shí)滯t的變化 (a) gaut=0.01 mS·cm–2; (b) gaut=0.04 mS·cm–2Fig.6.Change of normalized ISIs (boldsolid line) and firing frequency (thin solid line) with respect to time delay t: (a) gaut=0.01 mS·cm–2; (b) gaut=0.04 mS·cm–2.

3.3.3 在噪聲擾動(dòng)下的ISIs變化和PRC特征

當(dāng)噪聲強(qiáng)度D=0.5 μA/cm2時(shí),平均ISIs對(duì)時(shí)滯t和耦合強(qiáng)度gaut的依賴關(guān)系如圖7所示.紅色區(qū)域表示平均ISIs小于56.37 ms,即平均ISIs降低; 綠色區(qū)域表示平均ISIs大于56.37 ms,即平均ISIs增加.說(shuō)明在t約小于31 ms時(shí)放電是提前的,t約大于31 ms時(shí)放電是延遲的.與圖3所示的確定性模型的結(jié)果相一致,說(shuō)明PRC曲線的特征在噪聲作用下有一定的魯棒性.

圖7 當(dāng)噪聲強(qiáng)度D=0.5 μA·cm–2時(shí),平均ISIs對(duì)時(shí)滯t和耦合強(qiáng)度gaut的依賴關(guān)系Fig.7.Dependence of average ISIs on time delay t and coupling strength gaut when D=0.5 μA·cm–2.

3.4 抑制性自反饋引起精確放電

生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中將神經(jīng)元發(fā)放的精確性定義為動(dòng)作電位峰值時(shí)刻的抖動(dòng)(jitter),量化為多次相同刺激實(shí)驗(yàn)中順序產(chǎn)生的動(dòng)作電位的尖峰時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差STD[15,16],也可量化為動(dòng)作電位平均ISIs的CV[15,16].放電精確性衡量神經(jīng)系統(tǒng)的電活動(dòng)在存在外界擾動(dòng)比如噪聲的情況下的響應(yīng)特性.通過(guò)神經(jīng)元模型的平均ISIs的標(biāo)準(zhǔn)差和CV來(lái)反映抑制性自反饋引起的精確放電現(xiàn)象.

當(dāng)I=45.5 μA/cm2,噪聲強(qiáng)度D=0.5 μA/cm2時(shí),放電的平均ISIs的標(biāo)準(zhǔn)差STD在 (t,gaut)平面的分布,也就是對(duì)時(shí)滯和耦合強(qiáng)度的依賴關(guān)系,如圖8(a)所示.平均ISIs的標(biāo)準(zhǔn)差有以下幾個(gè)特點(diǎn): 首先,STD的低值主要出現(xiàn)在(t,gaut)平面中間的區(qū)域,即放電精確性高的產(chǎn)生區(qū)域; 如在gaut=0.25—1 mS/cm2和t=25—31 ms,STD的變化范圍大約是3—6.其次,當(dāng)gaut< 0.25 mS/cm2,或t< 25 ms,或t> 31 ms時(shí),STD的值都較大(大于6).最后,在延遲較小時(shí)(t=1—2 ms),隨著耦合強(qiáng)度的增大(gaut> 0.35 mS/cm2),STD出現(xiàn)較大的波動(dòng).

當(dāng)I=45.5 μA/cm2,噪聲強(qiáng)度D=0.5 μA/cm2時(shí),放電的平均ISIs的CV在(t,gaut)平面的分布,也就是對(duì)時(shí)滯和耦合強(qiáng)度的依賴關(guān)系,如圖8(b)所示.CV的值越小,表明神經(jīng)元模型放電具有較高的放電精確性.從圖8(b)可以看出,時(shí)滯t大約在25—35 ms的范圍內(nèi)、及在耦合強(qiáng)度gaut>0.2 mS/cm2且時(shí)滯t大約在35—48 ms的范圍內(nèi)神經(jīng)元模型放電具有較高的放電精確性.上述結(jié)果說(shuō)明精確放電發(fā)生在時(shí)滯相對(duì)較大的情況下,這與實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制性自突觸是慢突觸有一定的對(duì)應(yīng)性[15].

圖8 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2,D=0.5 μA·cm–2時(shí),(a) ISIs的STD對(duì)時(shí)滯t和耦合強(qiáng)度gaut的依賴關(guān)系,(b) ISIs的CV對(duì)時(shí)滯t和耦合強(qiáng)度gaut的依賴關(guān)系Fig.8.(a) Dependence of standard deviation of ISIs (STD) on time delay t and coupling strength gaut; (b) the dependence of coefficient of variation of ISIs (CV) on delay t and coupling strength gaut.The parameter values are I=45.5 μA·cm–2 and D=0.5 μA·cm–2.

在圖8(b)中,若固定時(shí)滯t,可得到ISIs的CV隨著耦合強(qiáng)度gaut的變化,如圖9所示.當(dāng)D=0.5 μA/cm2時(shí),在時(shí)滯t=27 ms,隨著耦合強(qiáng)度gaut的增大,CV的值逐漸變小,說(shuō)明放電越來(lái)越精確,如圖9(a)所示.在時(shí)滯t=30,40,46 ms時(shí),耦合強(qiáng)度越大,放電精確性越高,如圖9(b)—(d).因此當(dāng)固定時(shí)滯t時(shí),隨著耦合強(qiáng)度gaut的增大,峰放電精確性越高,這與實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象相一致[15].

與圖9類似,若固定耦合強(qiáng)度gaut,可得到ISIs的CV隨著時(shí)滯t的變化,如圖10所示.在圖10(a)中,隨著時(shí)滯t的增大,CV的值先變小后逐漸變大,大約在t=28 ms時(shí),CV達(dá)到最小值.同樣地,在gaut=0.61 mS/cm2,t=30 ms時(shí)(圖10(b)),CV達(dá)到最小值.

從神經(jīng)元模型的放電序列圖也可以看出時(shí)滯的變化對(duì)精確放電的影響.例如當(dāng)I=45.5 μA/cm2,D=0.5 μA/cm2,gaut=0.61 mS/cm2時(shí),在圖11中展示了不同時(shí)滯下精確放電的差異.當(dāng)時(shí)滯t=1,10,30,50 ms時(shí),其變異系數(shù)CV的值約分別為0.72,0.16,0.06和0.22,即在t=30 ms時(shí),CV的值最小.說(shuō)明在t=30 ms時(shí)抑制性自反饋可較好地使神經(jīng)元模型放電精確,如圖11(c)所示.

圖9 固定時(shí)滯t在不同水平下,ISIs的CV隨著耦合強(qiáng)度gaut的變化 (a) t=27 ms; (b) t=30 ms; (c) t=40 ms; (d) t=46 msFig.9.Changes of coefficient of variation (CV) of ISIs with respect to coupling strength gaut when time delay t is fixed at different values: (a) t=27 ms; (b) t=30 ms; (c) t=40 ms; (d) t=46 ms.

圖10 固定耦合強(qiáng)度gaut在不同水平下,ISIs的變異系數(shù)CV隨著時(shí)滯t的變化 (a) gaut=0.31 mS·cm–2; (b) gaut=0.61 mS·cm–2Fig.10.Changes of coefficient of variation (CV) of ISIs with respect to time delay t when coupling strength gaut is fixed at different levels: (a) gaut=0.31 mS·cm–2; (b) gaut=0.61 mS·cm–2.

圖11 當(dāng)I=45.5 μA·cm–2,D=0.5 μA·cm–2,耦合強(qiáng)度gaut=0.61 mS·cm–2時(shí),時(shí)滯t對(duì)神經(jīng)元模型的精確放電的影響 (a) t=1 ms; (b) t=10 ms; (c) t=30 ms; (d) t=50 msFig.11.Effect of time delay t on spike-timing precision of neuron model when I=45.5 μA·cm–2,D=0.5 μA·cm–2,and gaut=0.61 mS·cm–2: (a) t=1 ms; (b) t=10 ms; (c) t=30 ms; (d) t=50 ms.

4 結(jié) 論

本文研究了抑制性自反饋增強(qiáng)放電活動(dòng)這一新現(xiàn)象,并可以用PRC進(jìn)行解釋,提示了自突觸的新的潛在功能,主要結(jié)論如下.

1)抑制性自反饋的負(fù)反饋電流能引起峰放電頻率增加,在噪聲作用下這一特性仍舊能夠維持,這是不同于傳統(tǒng)結(jié)果—抑制性作用引起頻率降低的新發(fā)現(xiàn),也是反常的神經(jīng)動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)電活動(dòng)現(xiàn)象.以前抑制性刺激引起的反常神經(jīng)電活動(dòng)研究包括抑制性刺激誘發(fā)靜息變?yōu)榉烹奫26]、抑制性耦合引起簇放電頻率增強(qiáng)[27]和抑制性耦合增強(qiáng)同相同步[35,36],而本文則揭示了抑制性作用增強(qiáng)峰放電的放電頻率,是一個(gè)不同于前兩個(gè)結(jié)果的抑制性刺激增強(qiáng)電活動(dòng)的新例證,豐富了神經(jīng)動(dòng)力學(xué)關(guān)于反常電活動(dòng)的內(nèi)涵.

2)抑制性作用增強(qiáng)電活動(dòng)的反常現(xiàn)象可以用PRC進(jìn)行解釋,揭示了抑制性電流脈沖激勵(lì)引起峰放電增強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制.以前的研究主要關(guān)注了正向方波脈沖電流可使靠近Hopf分岔點(diǎn)的放電提前或延遲,即II型PRC,并用PRC揭示了多類神經(jīng)電活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)特征如興奮性和同步等[7?9,38?40],這些結(jié)果有利于認(rèn)識(shí)興奮性作用的特性和功能.而本文研究了負(fù)向方波脈沖電流作用于放電的不同相位的PRC,發(fā)現(xiàn)該曲線與正向方波脈沖引起的PRC的形狀關(guān)于刺激時(shí)刻的坐標(biāo)軸大約是對(duì)稱的,其相位也是有正有負(fù)的,即放電提前或延遲,從而揭示了抑制性電流脈沖激勵(lì)引起峰放電增強(qiáng)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制.因此,該II型PRC將有助于進(jìn)一步理解-抑制性作用下神經(jīng)元電活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和功能.

3)本文還揭示了抑制性自反饋可以增強(qiáng)放電精確性,這是在較長(zhǎng)的時(shí)滯下產(chǎn)生的,與實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的慢抑制性自突觸誘發(fā)精確放電相一致[15]; 進(jìn)一步,抑制性耦合越強(qiáng),精確放電越高,也與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致[15].研究結(jié)果理論仿真了抑制性自突觸誘發(fā)和增強(qiáng)放電精確性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,這就通過(guò)理論模型揭示了抑制性自突觸新的潛在功能.而放電精確性是神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)生理功能的重要保證.

因此,本研究揭示了新的神經(jīng)電活動(dòng)的反常現(xiàn)象和相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制,提供了調(diào)控神經(jīng)電活動(dòng)和生理功能的新手段,對(duì)于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)抑制性作用的動(dòng)力學(xué)機(jī)制和生理功能有重要的意義.