甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性分析

朱海峰，李 峰

（江蘇大學附屬醫院，江蘇鎮江 212001）

胃癌是我國及世界常見的消化道腫瘤之一。據流行病學統計[1-2]，全世界腫瘤發病率中胃癌排在第5位，而胃癌相關患者死亡率占癌癥相關死亡率的第2位。同時，我國胃癌新發病例和死亡病例占全球總量的40%，嚴重威脅著患者的生存質量。大部分胃癌患者早期癥狀隱匿，雖然隨著內鏡及病理技術的發展，很多患者早中期已接受根治性手術，但術后仍必須化療。以往常規化療方案很多，但總體生存率不高[3]。近年來，小分子靶向藥物聯合化療成為研究的熱點之一。阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），已于2014年經我國食品藥品監督管理局（CFDA）批準，并用于治療二線化療失敗的晚期胃癌患者[4]。Ⅲ期臨床研究表明[5]，阿帕替尼對常規化療難治性晚期胃癌患者或轉移性胃癌患者的無進展生存期具有明顯的改善作用。為進一步觀察阿帕替尼治療晚期胃癌患者的療效，本研究對比分析了80例晚期胃癌術后患者分別采用常規化療和聯用阿帕替尼治療的效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年12月至2018年10月我院收治的80例晚期胃癌術后患者的臨床資料，年齡56～86歲，平均(71.7±3.4)歲，其中男性53例、女性27例，根據美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分≥2分，預計生存期≥3個月。病理分型：高、中、低分化腺癌和其它類型分別占17、22、33和8例。所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書，且已行二線化療并失敗。同時，排除有相關藥物過敏史、KPS評分＜70分的患者。

80例患者隨機分為觀察組和對照組，每組40例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1：

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 ⑴對照組給予常規化療。采用FOLFOX6方案或其改良方案，包括5-氟尿嘧啶（5-Fu）、奧沙利鉑和亞葉酸鈣。其中5-Fu(天津金耀氨基酸有限公司生產，國藥準字：1410121)，第1天400mg/m2靜脈滴注，此后以2400～3000mg/m2維持46h；奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字：14102815)，第1天80～100mg/m2緩慢靜脈滴注；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字：14102735)，第1天200mg/m2靜脈滴注。2周為1個療程，連續治療4個療程。⑵觀察組在對照組的基礎上給予阿帕替尼口服（甲磺酸阿帕替尼片，商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20140105，規格：425mg/片），850mg每日1次，餐后半小時口服。常規化療療程同對照組；阿帕替尼1周為1個療程，共治療4個療程，若出現嚴重不良反應可停止用藥。

1.3 療效觀察 ⑴采用RECIST制定的實體瘤近期療效評定標準評估療效，分CR、PR、SD、PD四個等級[6]。CR為完全緩解：瘤體完全消失；PR為部分緩解：瘤體縮小＞50%；SD為疾病穩定：瘤體縮?。?0%或增大＜25%；PD為疾病進展：瘤體增大＞25%?？傆行室訡R+PR的例數計算，疾病控制率以CR+PR+SD的例數計算[6]。⑵按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應評分標準評價不良反應發生率，分為0～Ⅳ度，主要包括高血壓（動脈收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg）、嘔吐、腹瀉、皮疹、手足綜合征及口腔炎等[7]。

1.4 統計分析 所有數據均采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料用%表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率、疾病控制率均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2：

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者高血壓、嘔吐、腹瀉、皮疹、手足綜合征、口腔炎的發生率均明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3：

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

晚期胃癌的治療是當前臨床難題之一，化療是晚期胃癌的主要治療方法，應用的主要藥物包括氟尿嘧啶(5-Fu)、奧沙利鉑、奧沙利鉑+卡培他濱、替吉奧等，但尚無比較精準的方案。晚期胃癌一、二線治療有效率較低，尤其是在生存率和疾病控制時間方面，且不良反應較多[8]。靶向治療是目前惡性腫瘤治療的新方法。腫瘤細胞合成的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是腫瘤快速異型性生長的主要條件，抑制VEGF及其受體(VEGFR)介導的信號通路對抑制腫瘤血管生長具有關鍵作用，因此VEGF也是靶向治療藥物的靶點[9]。甲磺酸阿替帕尼是一種小分子TKI，是我國自主研發的口服小分子抗血管生成藥物，于2014年10月17日經國家食品藥品監督管理總局批準上市。自上市以來，甲磺酸阿替帕尼雖然在惡性腫瘤的治療上取得了一定效果，但療效尚不確切。鑒于阿替帕尼具有與常規化療不同的作用機制，且與常規化療具有互補作用，以及為探討一、二線化療失敗晚期胃癌患者的有效治療方法，本研究觀察了在常規化療的基礎上聯用阿帕替尼的效果。

本研究發現，觀察組（常規化療聯用阿帕替尼）患者治療總有效率和疾病控制率均明顯高于對照組（常規化療），提示在常規化療方案的基礎上聯用甲磺酸阿替帕尼靶向治療的效果優于常規化療方案。原因可能是，阿帕替尼可通過阻斷VEGFR-2降低MAPK的活化，從而抑制血管內皮細胞增殖；同時，阿帕替尼可抑制腫瘤細胞內線粒體的功能，從而誘導腫瘤細胞凋亡[10]。LI等選取257例二線或多線化療失敗的晚期胃癌患者，分別采用阿帕替尼和安慰劑治療，結果顯示阿帕替尼組治療總有效率和疾病控制率明顯高于安慰劑組，與本研究結果相似[11]。本研究采用單藥靶向治療，患者的不良反應主要有高血壓、手足綜合征等，且觀察組各種不良反應的發生率均明顯低于對照組，與相關研究一致[12]。

綜上所述，阿帕替尼可有效提高二線化療失敗的晚期胃癌患者的治療總有效率和疾病控制率，同時不良反應較少。但本研究納入的樣本量較少，大樣本統計還需要進一步研究；另外，本研究采用單藥靶向治療，與其它藥物聯合應用的效果尚不確切，且由于目前阿帕替尼在晚期胃癌中的應用仍處于臨床探索階段，因此，研究有待進一步深入。