溫陽利水化瘀方治療兒童原發性難治性腎病綜合征的臨床研究

魏磊,劉翠華

(鄭州大學附屬兒童醫院，河南省兒童醫院，鄭州兒童醫院, 河南 鄭州 450018)

難治性腎病綜合征(Refractory nephritic syndrome，RNS)是人體對糖皮質激素產生依賴或者是抵抗現象，在臨床上表現為頻繁地復發，發病的概率也比較高，約占原發性腎病綜合征30%～50%，病理類型較為多變且病因復雜，臨床治療最為棘手，若長期得不到有效控制或反復發作，最終會發展為慢性腎臟疾病[1-5]。目前西醫治療兒童原發性難治性腎病綜合征的首選藥品為糖皮質激素，但在治療過程中需要長期服用激素，可能會產生一定的副作用，導致身體出現肥胖、血壓升高、生長出現抑制以及糖尿病、骨質疏松、青光眼等不良反應，因此，需要加用免疫抑制劑或細胞毒性藥物，然而該類藥物亦可出現較嚴重的不良反應。中醫學認為兒童原發性難治性腎病綜合征屬于“水腫”“虛勞”范疇，主要是由于患兒存在先天的稟賦不足以及在后期調護不夠周到，從而導致肺部、脾臟以及腎部這三個部位的功能出現失調，以及三焦水液代謝失常的現象，其病機概括為虛實夾雜、本虛標實。通過中醫辨證治療兒童原發性RNS存在一定優勢。本研究對68例患兒的臨床資料進行回顧性分析，探討溫陽利水化瘀方治療兒童原發性RNS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院2016年1月—2017年12月診斷為兒童原發性RNS的68例患兒，隨機分為兩組，每組34例。其中研究組男22例，女12例;年齡2～17歲，平均9.5歲；病程3～12(7.1±3.1)個月。對照組男24例，女10例;年齡2～18歲，平均10歲；病程3～12(6.5±3.3)個月。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。其中，冬春時發病有48例，占75%；有24例發病前有明顯誘因(21例呼吸道感染者，1例皮膚感染，2例泌尿系統感染)。所有患兒中醫辨證分型均為脾腎陽虛型。兩組研究對象的一般資料對比，不存在統計學方面的差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較[例(%)]

1.2 西醫診斷標準

參照《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南》中關于小兒原發性腎病綜合征和難治性腎病綜合征的診斷標準。1)大量蛋白尿：1周內3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機尿或晨尿尿蛋白/肌酐≥2.0 mg/mg；24 h尿蛋白定量>50 mg/kg；2)低蛋白血癥：血漿白蛋白<25 g/L；3)高膽固醇血癥：血漿膽固醇>5.7 mmol/L；4)不同程度水腫。以上4項中以1)和2)為診斷的必要條件，同時具備以下任何情況之一者為難治性腎病綜合征：1)激素依賴型：對激素敏感，但連續2次減量或停藥2周內復發者；2)激素耐藥：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性；3)激素頻復發型：指腎病病程中半年內復發≥2次，或1年內復發≥3次。

1.3 中醫辨證標準

參照全國高等中醫院校的相關規劃教材(第九版)《中醫兒科學》中關于脾腎陽虛型的辨證標準。

1.4 納入標準

1)符合西醫診斷標準；2)符合中醫診斷標準；3)年齡2～18歲。

1.5 排除標準

1)診斷為先天性腎病綜合征；2)腎功能衰竭；3)由于紫癜、肝炎、狼瘡及藥物等繼發性因素所致者；4)合并有嚴重其他系統的原發性疾病。

1.6 療效判定

1.6.1 西醫療效判定標準

參照《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南》中的療效判定標準。1)未緩解：晨尿蛋白≥(+++)；2)部分緩解：蛋白陽性<(+++)；3)完全緩解：血生化及尿檢查完全正常；4)臨床治愈：完全緩解，停止治療>3年無復發。

1.6.2 中醫療效判斷標準

參照《中藥新藥臨床指導研究原則(試行)》[5]。1)痊愈：癥狀以及體征消失或者已經基本消失，癥候積分減少≥95%；2)顯效：癥狀以及體征得到良好的改善，癥候積分減少≥70%，<95%；3)有效：癥狀以及體征都有好轉，癥候積分減少≥30%，<70%；4)無效：癥狀以及體征都沒有得到明顯的改善，癥候積分減少<30%。

療效指數(%)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%

1.7 治療方法

囑所有患兒多休息，食用低鹽以及低脂肪的優質蛋白。均給予糖皮質激素——醋酸潑尼松片(天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字：H12020689)1.5～2 mg/(kg·d)治療;并予以對癥治療：即給予以抗血小板聚集、抗凝、降壓、補鈣等治療。在此基礎上，研究組患兒給予溫陽利水化瘀方，組方：制附子10 g，干姜10 g，黃芪30 g，茯苓15 g，白術15 g，桂枝10 g，豬苓15 g，澤瀉15 g，川芎15 g，當歸15 g和丹參15 g。每日1劑，2次/日。對照組患兒同時給予利尿劑治療，即予以呋塞米注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020310)。兩組患兒均連續治療4周,同時對所有患兒進行隨訪6個月。

1.8 評價方法

觀察兩組患兒水腫及尿量變化，檢查腎功能如尿素、血肌酐，凝血功能如纖維蛋白原、D-二聚體。隨訪6個月，觀察兩組患兒病情復發情況以及感染情況，監測血白蛋白、腎小管功能指標。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒治療期間指標比較

治療后，所有患兒的臨床指標如白蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體經過治療后均較治療前有明顯緩解，尿量較治療前增加，水腫情況較治療前減少。通過比較分析，研究組治療2周、4周后的臨床指標均優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療期間指標比較

2.2 兩組患兒治療4周后西醫療效比較

研究組西醫療效有效率94.12%，優于對照組的88.24%(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患兒治療4周后中醫療效比較

研究組中醫療效有效率91.18%，優于對照組的85.29%(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患兒治療4周后西醫療效比較[例(%)]

表4 兩組患兒治療4周后中醫療效比較[例(%)]

2.4 兩組患兒隨訪期間復發情況和感染情況比較

研究組患兒的復發率顯著低于對照組(14.7%vs29.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)。隨訪期間發現主要的感染種類包括呼吸道感染、皮膚感染及泌尿系感染，研究組患兒感染率低于對照組(67.6%vs94.1%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒隨訪期間復發及感染情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者隨訪期間的實驗室指標比較

通過對兩組患兒隨訪期間的實驗室指標進行比較，結果發現研究組患兒的各項實驗室指標均明顯優于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患兒隨訪期間實驗室指標比較

3 討論

目前西醫對兒童難治性腎病綜合征的病因及發病機制尚不完全清楚，多認為與遺傳因素、免疫異常、炎癥介質和非炎癥反應等因素相關[6]。兒童原發性難治性腎病綜合征的治療一直是臨床工作的難點，這是因為兒童階段是生長發育的重要時期，其身體器官的功能還未發育完善，因此在用藥過程中，對于藥物的耐受性、依從性及效果均相對較差，更容易發生不良反應。兒童原發性難治性腎病綜合征出現后，受水腫、低蛋白血癥、高脂血癥等代謝障礙影響，阻礙患兒生長發育，如果長期應用激素、細胞毒性藥物以及反復應用利尿劑，則可能造成腎小球系膜細胞增生、腎小球硬化、腎小管間質纖維化，最終導致腎臟不可逆的損害，甚至發展為終末期腎臟病[7]。相關研究表明[8]，腎小管間質發生病變對于腎臟疾病的轉歸起到重要的作用。頑固性水腫是難治性腎病綜合征的癥狀之一，反復應用利尿劑會造成低血容量休克，加速高凝狀態，損傷腎小管功能，因此需優化兒童原發性RNS治療方法[9]。

兒童原發性RNS病程遷延難愈，該疾病不僅形成原因復雜，而且病機呈現多變性，難以根治。兒童原發性RNS累及的器官主要有肺部、脾臟以及腎臟，中醫學認為該病的病機為虛實夾雜并且本虛標實。兒童身體屬于稚陰以及稚陽的體質，在生理上主要表現特點為“肺常不足、脾常不足、腎常虛”，本虛于內，感受外邪時易導致外感、水濕及血瘀等標證，導致疾病病程延長并且反復發作。水濕癥狀貫穿兒童原發性RNS始終，妨礙氣機運行，病久后水濕郁久化瘀，“血不利則為水”，人體中血液以及水液屬于同一根源，如果出現水行不暢通的現象，就會對血液運行產生影響。 “肺為水之上源、脾主運化、腎為水之下源”，水被氣化，氣行則水行，水濕為陰邪，易傷陽氣，反之加重脾腎陽虛。

血瘀貫穿脾腎陽虛兼血瘀型兒童原發性RNS病程始終，治療時需重用活血化瘀藥物，血行則氣機條暢，氣血和[10]。因肺、脾、腎三臟虛損，導致水液代謝失常，水濕內停則發生水腫，所以水濕亦會在疾病發展過程中產生作用，并對氣機運行產生阻礙作用。腎病水腫，多以腰以下為主，中醫稱之為“陰水證”。《內經》曰：“去菀陳莝，開鬼門，潔凈府”。《金匱要略》主張：“諸有水者，腰以下為腫，當利小便”。《景岳全書》則認為：“凡治腫者，必先治水；治水者，必先治氣。若氣不能化則水必不利”[11]。故自擬溫陽利水化瘀方從根本治療，達到標本兼顧。本方選用溫陽利水法治療水腫反復發作、頑固性水腫以及應用利尿劑效果不佳的原發性RNS患兒，方中制附子、干姜辛熱助陽，溫腎暖脾；黃芪、茯苓、白術益氣健脾利水，黃芪配茯苓共奏利水消腫之功；因“血不利則為水，水阻則血不行”，故以川芎、當歸、丹參活血化瘀。桂枝、豬苓、澤瀉通陽化氣行水，豬苓利水不傷陰，水濕走小便而出，謂之“開鬼門，潔凈府”。該方既緩解脾腎陽虛程度，同時又辨證消除水濕、瘀血病理產物，達到標本兼治的目標。現代藥理研究表明，黃芪、當歸可增強患兒的免疫功能，黃芪能夠將血漿中的蛋白水平提高，并且對脂質的代謝起到調節作用，從而減輕高凝狀態[12]。當歸既能補血又能活血，當歸中的阿魏酸還能夠對ADP以及血小板的聚集起到抑制作用[13]。

綜上所述，兒童難治性腎病綜合征是臨床治療的重點和難點，中西醫結合治療優于單純的西醫治療，值得在臨床上推廣。