外周血游離DNA的動態變化預測TKI治療EGFR突變肺腺癌患者的療效

宋雨光 王碩 趙艷杰 姜妮 喬國良 趙靜 邸巖 王小莉 任軍

根據2018年全球腫瘤發病率以及死亡率統計，肺癌仍然是全球發病率以及死亡率最高的癌種，新診斷的數量占所有癌種數的11.6%，死亡人數占所有癌種中第一位[1]，而在亞洲地區，尤其是在中國，在所有腫瘤中肺癌的數量仍然高居第一名。其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）在肺癌中占比高達80%，肺癌患者中約55%的病例在就診時已經發生遠處轉移，5年生存率僅為10%-15%。最近十幾年里，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）等相應靶向藥物已經成為晚期非小細胞肺腺癌重要的治療方式之一，且已有多項臨床研究[2]證實TKI的靶向治療能顯著降低伴有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者疾病進展或死亡風險、改善患者生活質量；對有EGFR敏感突變且對一代TKI治療有效的患者中位無進展生存期為10個月-16個月[3]；但是第一代TKI的耐藥一直是臨床難以解決的問題，目前已有相關研究[4]認為耐藥的主要原因是T790M基因改變的結果[5]，而三代TKI奧希替尼的成功上市解決了部分T790M基因突變所致耐藥的問題，而除此以外，還有一些基因，比如ERBB2、ERBB3等表達的蛋白擴增；BRAF、MAP2K1、PI3KCA以及KRAS基因的錯義突變；PTEN基因的失活和ALK融合基因的表達都會對TKI治療EGFR突變的患者產生影響，最終導致耐藥從而病情進展[6]。而一些研究[7]中，研究者通過采取應用TKI治療EGFR突變肺癌患者不同時間段的外周血，通過cfDNA的基因檢測發現12例患者中6例患者T790M在治療過程中逐漸升高，而其余的患者沒有發現T790M基因的產生，2例患者中出現了上皮間質轉換（epithelialmesenchymal transition, EMT）現象，而其中的1例有RB1失活，1例RB1基因出現突變；……