BRAF突變型非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療進展

劉夏 鐘殿勝

隨著靶向藥物及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）的飛速進步，晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療發生了巨大變化，根據有無驅動基因來決定一線治療已成為臨床醫生的重要決策。多項III期研究證明，伴有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、BRAF突變或ALK、ROS1基因融合患者，一線接受TKI治療較傳統化療的客觀緩解率（objective response rate, ORR）及無進展生存期（progression free survival, PFS）顯著提高。在驅動基因陰性的NSCLC中，當程序性細胞死亡蛋白-配體1（programmed cell death protein-ligand 1, PD-L1）表達≥50%時，ICI治療較化療顯著提高中位生存期（overall survival,OS）[1]；當PD-L1表達＜50%，多項研究[2,3]也顯示，化療聯合ICI治療較單純化療有生存優勢。

BRAF突變率占NSCLC的2%-4%，主要為腺癌；V600E突變約占全部BRAF突變病例的50%。BRAF V600E突變晚期患者應用BRAF抑制劑治療ORR為33%-42%，中位PFS為5.5個月-7.3個月；應用BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯合治療，ORR達63%-64%，中位PFS達9.7個月-10.9個月[4]。然而，靶向治療嚴重不良反應發生率為42%-56%，且大部分患者不可避免產生耐藥，OS數據還不明確；針對BRAF非V600E突變NSCLC，尚缺乏行之有效的靶向治療方案，故探索更加卓有成效的治療策略勢在必行。ICI治療用于驅動基因突變型NSCLC患者的數據有限，ICI對BRAF突變型NSCLC的療效尚不清楚，既往NSCLC患者接受抗程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）/抗PD-L1藥物的大型臨床試驗也很少報告這一亞組的結果。BRAF突變型NSCLC是否和EGFR/ALK陽性患者一樣，很難從ICI治療中獲益[5,6]呢？本文將就BRAF突變型NSCLC患者PD-L1表達情況、腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）和微衛星不穩定性（microsatellite instability,MSI）狀態，以及ICI治療的療效等做一梳理。

1 BRAF突變型NSCLC免疫相關標志物檢測

BRAF突變型NSCLC免疫標志物的相關研究多為回顧性，且因BRAF突變幾率較低，均為小樣本研究。Yang等[7]分析了163例手術切除的I期肺腺癌患者PD-L1表達與EGFR、KRAS、BRAF、ALK等基因突變的關系，采用巢式PCR檢測BRAF 15外顯子突變情況。……