馬來酸氟伏沙明聯合普拉克索對帕金森性抑郁非運動癥狀的效果觀察

朱華偉 屈寶華 鄧建中 齊進興

濮陽市安陽地區醫院神經內科，河南 濮陽 455000

帕金森病又稱震顫麻痹以及特發性帕金森病，為中老年群體高發神經系統變性病[1-6]，患者病變表現主要為多巴胺分泌、黑質與紋狀體通路明顯減少等[7-12]。臨床主要特征為運動障礙，包括進行性運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態異常等，此外還可伴有大量非運動癥狀(NMS)，如嗅覺減退、便秘、抑郁等[13-20]。有報道指出，43%左右帕金森患者出現運動癥狀前已產生抑郁情緒，臨床表現包括睡眠障礙、情感冷淡、激惹、精神運動遲鈍、悲觀、記憶減退、情緒低落等，帕金森病早期以及晚期較易產生抑郁癥[21-28]。馬來酸氟伏沙明是具有單環結構的SSRI，通過選擇性抑制中樞神經突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的有效濃度而發揮抗抑郁作用[29-35]。普拉克索屬于一種多巴胺受體激動劑，能夠將多巴胺 D2、D3受體選擇性地激活，除了-控制帕金森病的癥狀，還具有一定的抗抑郁效果[36-40]，改善患者的負性情緒[41-45]。研究表明，持續多巴胺替代治療有非運動性癥狀的帕金森患者能夠在8周內對患者的抑郁、睡眠等狀態進行有效改善[13，46-48]。本文以70例帕金森性抑郁病例作為研究對象，探討馬來酸氟伏沙明聯合普拉克索對帕金森性抑郁患者神經認知功能和HAMD、HAMA及UPDRS的改善效果。

1 資料與方法

1．1一般資料收集2016-01—06安陽地區醫院收治的70例帕金森性抑郁病例，采取隨機抽簽法分為2組。對照組男19例，女16例，年齡50～78(65.34±4.71)歲，帕金森病程1.5～10(5.37±2.64)a，抑郁病程0.5～5(3.02±1.45)a。觀察組男23例，女12例，年齡48～80(64.78±4.20)歲，帕金森病程1.8～10.5(5.42±2.67)a，抑郁病程0.8～4.5(2.93±1.40)a。2組性別、年齡、帕金森病程及抑郁病程等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1．2納入標準(1)與第3版《中國帕金森病治療指南》中帕金森病和《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標準及治療指南》診斷標準與治療適應證相符；(2)漢密頓抑郁(HAMD)評分≥18分；(3)入組前近3個月內未接受相關藥物治療；(4)同期未參與其他研究；(5)對本次研究知情，自愿入組；(6)與倫理委員會提出的審批要求一致。

1．3排除標準(1)診斷為帕金森疊加綜合征、特發性震顫或帕金森綜合征；(2)伴隨嚴重癡呆、精神類疾病以及構音障礙；(3)合并嚴重心腦腎等相關疾病、殘疾或惡性腫瘤；(4)其他原因誘發的抑郁；(5)依從性差，無法配合治療；(6)過敏體質者。

1．4方法對照組給予普拉克索(國藥準字號：H20110069，生產廠家：德國 Boehringer Ingelheim International GmbH)，起始劑量控制為0.25 mg/d，到治療第2周末調整劑量為1.0 mg/d，分3次服下，之后結合患者臨床癥狀以及用藥安全性慢慢增加劑量，直到劑量增加達到4.5 mg/d，待各項癥狀明顯好轉同時趨于穩定時，將所用劑量作用最終維持劑量。觀察組基于以上用藥給予馬來酸氟伏沙明(國藥準字號：H20110174，生產廠家：法國 Abbott Healthcare Products B.V.)，起始劑量50 mg/d，qn，第1周逐漸增加到100～150 mg/d，最高不超過300 mg/d。連續治療12周一療程。

1．5觀察指標觀察2組治療前后蒙特利爾認知量表(MoCA)評分、HAMD評分、漢密爾頓焦慮(HAMA)評分、帕金森病綜合評分(UPDRS)、肢體感覺異常率、用藥不良反應狀況(食欲減退、口干、嗜睡、乏力、頭暈、惡心、幻想、低血壓等)。

以MoCA量表[16]評估認知功能，涉及語言、命名、記憶、注意力、抽象、視空間以及定向7項內容，對于受教育<12 a患者，以評分+1分方式糾正教育偏差，評分越高表示病情越好。以HAMD量表評估患者抑郁程度，隨著評分的降低，患者的抑郁程度逐漸減輕[17]：評分<8分表示無抑郁，8分≤評分<17分表示輕度抑郁，17分≤評分<24分表示中度抑郁，24分≤評分表示重度抑郁。以HAMA量表評估患者焦慮程度，評分<6分表示無焦慮，6分≤評分<14分表示輕度焦慮，14分≤評分<29分表示中度焦慮，29分≤評分表示重度焦慮。以UPDRS量表評估患者帕金森病情，涉及精神行為和情緒(0～16分)、日常活動(0～52分)、運動功能(0～56分)3部分，評分越高表示病情越嚴重。

2 結果

2．12組治療前后MoCA評分比較治療前2組語言、命名、記憶、注意力、抽象、視空間以及定向評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療后2組記憶、抽象與視空間評分均明顯升高(P<0.05)，觀察組升高程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表1。

2．22組治療前后HAMD、HAMA評分比較治療前，2組HAMD、HAMA評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，2組HAMD、HAMA評分較治療前均明顯降低(P<0.05)，觀察組降低程度較對照組更加顯著(P<0.05)。見表2。

2．32組治療前后UPDRS評分比較治療前，2組精神行為和情緒、日常活動及運動功能評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，2組各項評分均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組降低程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

2．42組肢體感覺異常率比較觀察組肢體痛、不寧腿綜合征、肢體痙攣以及嗅覺異常發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2．52組不良反應狀況比較2組食欲減退、口干、嗜睡、乏力、頭暈、惡心、幻想、低血壓等不良反應總發生率比較無顯著差異(P>0.05)。見表5。

表1 2組治療前后MoCA評分比較分)

注：組內與治療前比較，@P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

表2 2組治療前后HAMD、HAMA評分比較分)

注：組內與治療前比較，@P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

表3 2組治療前后UPDRS評分比較分)

注：注：組內與治療前比較，@P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

表4 2組肢體感覺異常率比較 [n(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

表5 2組不良反應比較 (n)

3 討論

靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢平衡障礙等運動癥狀是帕金森病的主要臨床表現，也是帕金森病診斷的主要依據[18，49-55]。非運動癥狀是帕金森病的常見表現，甚至可以發生于運動癥狀之前[19]，并對帕金森病的鑒別診斷有價值[20，56-60]。調查發現，40%～60%帕金森患者會產生非運動癥狀，其中抑郁癥狀嚴重影響健康生活[21，61-63]，還可增加自殺的危險性[22，64-66]。目前臨床尚未明確帕金森性抑郁具體機制，一般認為其與去甲腎上腺素以及5-羥色胺合成與分泌失衡相關，還與機體多巴胺系統功能異常關系密切。輕度認知功能障礙為帕金森常見臨床表現，臨床發生率高達80%，其中35%～45%可以發展為癡呆[23-24，67-72]。現階段，人們越來越關注帕金森后精神和認知功能障礙，同時采取積極治療對策，對預防癡呆、改善抑郁焦慮情緒、提高患者生活質量以及降低社會成本等具有重大意義[25-26]。

腦深部刺激術、丘腦毀損術等手術治療帕金森伴抑郁的遠期療效并不理想，干細胞移植的臨床應用仍存在較多問題，基因治療也尚在初始研究時期，缺乏可靠的研究結果[27]。

普拉克索可以高選擇性地對帕金森患者多巴胺D2以及D3受體產生作用，可緩解患者的抑郁狀態[28]，讓帕金森性抑郁病人獲得多重收益。普拉克索不僅能對多巴胺細胞以及非多巴胺細胞予以保護，使其免受1-甲基-4-苯基-吡啶離子(MPP+)誘導引起的細胞凋亡，同時還能以抑制醌基產生方式降低醌基對黑質細胞造成的損傷，降低帕金森性抑郁患者長時間服用左旋多巴藥物后的不良反應發生率[29]。此外，口服普拉克索后，機體能迅速吸收，并在1～3 h升至最大血藥濃度，實際生物利用度超過90%[30]。MAJ等[31]研究發現，普拉克索因為重復性給藥，可和D3受體結合，提高機體所具功能反應性，并以此對各種形式抑郁產生治療效果。單用普拉克索遠期療效不甚理想[32]，聯合5-羥色胺再攝取抑制劑療效明顯[33]。馬來酸氟伏沙明屬于新一代抗抑郁有效藥物，其以抑制5-羥色胺再攝取方式對抑郁癥產生作用，基本不會對去甲腎上腺素與多巴胺攝取產生作用，對患者肝、腎、心血管等功能的影響較小，不良反應較輕，故該藥目前已成為抑郁癥治療的首選藥物之一[34-36]。

本研究顯示，2組MoCA量表中記憶、抽象與視空間評分均明顯升高，且觀察組升高程度更加顯著。提示馬來酸氟伏沙明聯合普拉克索，可有效改善帕金森性抑郁患者記憶、抽象以及視空間能力，促進其神經認知功能恢復。觀察組HAMD、HAMA評分明顯低于對照組，與相關研究[32]結論一致，說明對帕金森性抑郁給予馬來酸氟伏沙明聯合普拉克索治療，能顯著減少患者抑郁、焦慮等負面情緒。觀察組UPDRS量表各項評分均明顯低于對照組，提示馬來酸氟伏沙明聯合普拉克索治療帕金森性抑郁，能對患者精神行為和情緒、日常活動及運動功能產生良好療效，有效改善其病情。此外，觀察組肢體感覺異常率明顯低于對照組，且2組用藥不良反應狀況相當。提示在普拉克索治療基礎上給予馬來酸氟伏沙明，可降低帕金森性抑郁患者肢體感覺異常并發癥發生率，同時不會加重不良反應。