炎癥性腸病相關貧血的診斷與處理進展*

李雪廷 李佳佳 毛夏瓊 陸美嬌 李林珍 張紅杰

南京醫科大學第一附屬醫院消化科(210029)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD患者常合并貧血。歐洲的研究顯示，42%的IBD患者在診斷后第一年內出現貧血[1]；IBD患者貧血的總體患病率約24%[2]。研究[3-4]發現，貧血IBD患者的生活質量較無貧血患者明顯降低，持續性或復發性貧血與IBD患者存在侵襲性或致殘性疾病有關。本文就IBD相關貧血的病因、類型、診斷和治療等方面作一綜述。

一、IBD相關貧血的病因和類型

IBD相關貧血的病因復雜，多種病因常合并存在。IBD患者因腸黏膜潰瘍出血、飲食受限而發生鐵缺乏。長期慢性炎癥狀態、鐵調素表達上調可限制腸道鐵的吸收，影響體內鐵的分布。同時炎癥因子水平上調使紅細胞生成受抑、成熟障礙、壽命縮短；少數IBD患者因腸道手術、藥物作用而出現維生素B12、葉酸缺乏。此外，IBD治療藥物如硫嘌呤類藥物可導致骨髓抑制[5]；UC患者使用英夫利西單抗(infliximab, IFX)后出現自身免疫性溶血性貧血[6]。

IBD相關貧血的常見類型為缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)、慢性病性貧血(anemia of chronic disease, ACD)和混合型。此外，維生素B12缺乏性貧血、葉酸缺乏性貧血、藥物作用(如柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤)導致的貧血也時有發生。

二、IBD相關貧血的診斷

根據世界衛生組織制定的貧血診斷標準，妊娠女性血紅蛋白(hemoglobin, Hb)<110 g/L、非妊娠女性Hb<120 g/L和男性Hb<130 g/L診斷為貧血[7]。IDA和ACD是IBD相關貧血中較難區分的兩種類型。2015年ECCO指南推薦，未合并炎癥時(即缺乏生物學指標如CRP、ESR、白細胞計數或臨床證據如腹瀉、便血或內鏡下表現等證實存在炎癥)，血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)<30 μg/L，或合并炎癥時，血清SF<100 μg/L，考慮診斷為IDA。合并炎癥時，SF>100 μg/L，轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation, TfS)<20%，考慮ACD；而SF為30～100 μg/L時，考慮混合型貧血[8]。但SF不僅受性別的影響，還是一種急性期蛋白，在疾病活動時，SF明顯升高，可掩蓋缺鐵狀態。

可溶性轉鐵蛋白受體(soluble transferrin receptor, sTfR)和可溶性轉鐵蛋白受體指數(sTfR/log ferritin index, sTfR-F)因不受炎癥影響而被認為是兩項有應用前景的指標[9-10]。sTfR作為膜結合轉鐵蛋白受體的一種蛋白水解酶衍生物，可反映機體鐵狀態。在缺鐵狀態下，sTfR水平升高；sTfR-F與CRP或疾病活動度無相關性[9]。sTfR-F<1表示僅存在ACD；sTfR-F>2表示ACD合并鐵缺乏[10]。最近一項兒童IBD相關貧血的研究[11]發現，sTfR-F診斷ACD的準確性優于sTfR。然而，這兩項指標檢測費用昂貴，且缺乏統一的標準，故尚未大量應用于臨床。

網織紅細胞血紅蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content, CHr)是評估鐵缺乏的有效指標。CHr≤30.3 pg時，診斷IBD鐵缺乏的敏感性為82.2%，特異性為83.3%[12]。有研究[13]發現，CHr對兒童IBD患者鐵缺乏亦具有診斷價值。但CHr與CRP存在相關性，可能限制了CHr評估IBD患者鐵缺乏的應用。

低色素紅細胞百分比(percentage of hypochromic red cells, %Hypo-He)可顯示Hb不足的成熟紅細胞的比例，在Hb總體平均值變化之前增加。由于%Hypo-He不受炎癥影響，對判斷ACD患者合并鐵缺乏具有較好的可靠性。然而，目前尚缺乏研究評估%Hypo-He診斷IBD患者合并鐵缺乏的價值。

鐵調素作為細胞鐵輸出的抑制劑，在鐵穩態中起有關鍵的調節作用，可作為診斷IBD鐵缺乏的指標之一。有研究發現, 鐵調素≤2.0 nmol/L可診斷IDA，但鐵調素受炎癥的影響[14]。此外，鐵調素的監測費用昂貴，可能限制了其在臨床上的使用。

維生素B12或葉酸缺乏時，IBD患者出現大細胞性貧血。血清維生素B12低于200 pg/mL且存在臨床癥狀時，即可診斷維生素B12缺乏，當診斷不明確時，可參考同型半胱氨酸或丙二酸甲酯水平[15]。值得注意的是，若患者出現葉酸缺乏、原因不明的貧血或三系減少，應考慮有無藥物的影響，必要時需更換治療方案。

三、IBD相關貧血的治療

1. IDA的治療：鐵缺乏是IBD相關貧血最常見的病因，一旦確診，應立刻補充鐵劑。IDA的治療目標為4周內將Hb水平提高至少20 g/L或提升至正常值，并補充鐵儲備，緩解貧血相關癥狀，從而改善生活質量。目前用于治療IBD相關貧血的鐵劑分為口服制劑和靜脈制劑。補鐵途徑根據IBD患者的疾病活動度、并發癥、貧血程度、經濟狀況等多個方面進行選擇。

①口服補鐵：口服補鐵適用于病情處于緩解期、輕度貧血的IBD患者[16]。口服補鐵方便，成本低，對青少年患者也有較好的療效和耐受性[17]。臨床常用的口服鐵劑主要為亞鐵制劑，如富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵。新型口服鐵劑麥芽酚鐵可用于口服二價鐵劑不耐受或無應答的IBD患者，可更快地恢復Hb水平，且對IBD疾病嚴重程度無明顯影響[16,18]。有研究表明，口服鐵劑的同時補充維生素C可促進鐵劑的吸收[19]。維生素C一方面通過提供鐵還原酶還原Fe3+，增強鐵的吸收，另一方面可減弱植酸鹽和鈣對鐵吸收的抑制作用。一項研究[20]發現，補充維生素D有助于提高兒童IBD患者Hb水平。然而，口服補鐵可能會引起消化道不良反應，增強腸道炎癥。有研究[21]發現，口服鐵劑會影響腸道細菌和糞便代謝產物。

②靜脈補鐵：靜脈補鐵適用于口服鐵劑不耐受、Hb<100 g/L、處于疾病活動期(CRP>5 mg/L)或需紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents, ESAs)的患者。與口服補鐵相比，IBD患者使用靜脈鐵劑的耐受性更好，療效更好[22-23]，甚至可改善IBD患者的生活質量，減少住院頻率，降低醫療費用[24-25]。目前常用于靜脈注射的低分子量鐵劑包括低分子右旋糖酐鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵，在使用過程中需少量多次給藥，以避免不良反應如過敏、短暫性低血壓等[26]。新型高分子鐵劑羧麥芽糖鐵可采用單次高劑量輸注，已用于IBD患者貧血的治療，具有良好的耐受性和療效[27]，且療效優于口服鐵劑、蔗糖鐵等[28]，對兒童和青少年IBD患者貧血亦有一定的療效[29]。有研究[30]發現，IBD患者使用IFX后單次高劑量使用羧麥芽糖鐵，可有效治療貧血，且費用降低。羧麥芽糖鐵還可減少IBD貧血的復發[31]。此外，納米氧化鐵、異麥芽糖鐵[32]正處于Ⅲ期臨床研究中。

補鐵的療程因人而異，一般Hb恢復正常值后繼續補充鐵劑4～6個月。糾正鐵缺乏的第一年內應每3個月監測鐵含量，以后每6～12個月監測一次[8]。一旦患者再次出現SF<100 μg/L，或Hb低于正常值時應立即補鐵[8]。缺鐵的復發與鐵儲存有關，治療后SF>400 μg/L能預防未來1～5年內缺鐵的發生，因此補鐵的目標為SF含量超過400 μg/L[33]。

③ESAs：IBD相關貧血患者對靜脈補鐵治療效果不佳時，可予ESAs。ESAs包括重組人紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)、達依泊汀-α等，后者的半衰期更長，可延長用藥間隔。有研究[34]證實，患者補鐵治療的同時聯合rHuEPO治療，可迅速升高Hb。Koutroubakis等[35]的研究發現，達依泊汀-α聯合靜脈補鐵有助于提高IBD貧血患者Hb水平。

2. ACD的治療：長期炎癥狀態是IBD患者發生ACD的主要病理生理機制，故控制炎癥是治療ACD的重要手段。靶向生物制劑已成為治療IBD的重要藥物，可明顯改善血液學指標[36]。抗TNF-α可增加促紅細胞生成素的生成和紅細胞基因的表達，同時誘導黏膜愈合，減少失血和促炎因子的產生，從而抑制鐵調素的產生[37]。目前，一些針對鐵調素的新藥物正在研發中，如鐵調素抑制劑、鐵調素抗體和干擾膜鐵轉運蛋白-鐵調素相互作用制劑[38]。

3. 維生素B12和葉酸缺乏性貧血的治療：對于有癥狀的維生素B12缺乏患者，推薦肌內或皮下注射維生素B12[39]。有數據表明經舌下和鼻管的給藥方式有望成為維生素B12的給藥方式[40]。若患者回腸切除>20 cm需終生補充維生素B12[41]。對于葉酸缺乏的IBD患者，推薦口服補充葉酸[39]。值得注意的是，葉酸的攝取可能會掩蓋維生素B12的缺乏，因此在補充葉酸前，需評估是否存在維生素B12缺乏。

四、IBD相關貧血的監測

IBD相關貧血在補鐵后經常復發，尤其是在疾病活動度未能得到控制時[31]，因此需行周期性檢測。ECCO指南建議，臨床緩解期IBD患者應至少每6～12個月行1次貧血篩查，而活動期IBD患者應每3個月或更短時間內完善貧血相關檢查；如IBD患者存在大細胞性貧血，應至少每年檢測一次維生素B12和葉酸。全血細胞計數、SF、CRP為IBD相關貧血的基本篩查內容[8]。

五、結語

總之，IBD合并貧血常見，以IDA、ACD和混合型多見。新型生物學指標可提高IBD相關貧血的診斷準確性，新型鐵劑可有效改善IBD患者貧血的缺鐵狀態，減少復發。IBD相關貧血易被臨床醫師忽略，應提高對其的重視，有利于IBD患者的恢復。