維多珠單抗治療活動性炎癥性腸病療效和安全性的評價

王冰心 閆歡歡 黨小紅

山西醫科大學1(030001) 山西醫科大學第一醫院消化內科2

背景：炎癥性腸病(IBD)是一種反復復發的胃腸道非特異性炎癥性疾病。選擇性阻斷白細胞與腸道血管內皮細胞黏附的維多珠單抗(VDZ)對活動性IBD有較好療效。目的：系統評價VDZ對活動性IBD的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar 2018年8月前發表的VDZ治療IBD的隨機安慰劑對照試驗，檢索語言僅限英文。應用RevMan 5.30軟件進行meta分析。結果：8項涉及3 159例活動性IBD患者的隨機對照試驗納入研究。Meta分析顯示，對于活動期UC，VDZ組臨床反應率、臨床緩解率、內鏡緩解率均優于安慰劑組(RR=1.62, 95% CI: 1.33～1.97, P<0.000 01; RR=2.45, 95% CI: 1.56～3.83, P<0.000 1; RR=1.75, 95% CI: 1.29～2.37, P=0.000 3)，緩解期臨床緩解率亦優于安慰劑組(RR=2.43, 95% CI: 1.73～3.41, P<0.000 01)。對于活動期CD，VDZ組臨床反應率、臨床緩解率同樣優于安慰劑組(RR=1.47, 95% CI: 1.21～1.79, P=0.000 1; RR=1.87, 95% CI: 1.37～2.56, P<0.000 1)，但亞組分析顯示VDZ僅在未經抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)治療者中具有誘導緩解作用。僅1篇文獻描述了VDZ對緩解期CD的維持緩解情況，結果顯示VDZ療效優于安慰劑。除鼻咽炎外，VDZ引發的不良事件并不多于安慰劑。結論：VDZ用于活動性IBD的誘導和維持緩解安全、有效，但對抗TNF-α治療失敗的CD患者可能無效。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是一組病因不明、反復復發的胃腸道非特異性炎癥性疾病，其發病率和患病率在全球范圍內呈持續上升趨勢。IBD病情呈現發作、緩解交替的過程，控制疾病活動性、誘導和維持緩解為其治療重點和難點。IBD的傳統治療藥物包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質激素和免疫抑制劑，抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑如英夫利西單抗、阿達木單抗、戈利木單抗適用于中重度活動性IBD患者[1]。對傳統藥物和抗TNF-α治療均無應答者因沒有更好的治療選擇，部分只能接受結腸切除手術，長期使用免疫抑制劑和激素類藥物引起的骨質疏松、感染、淋巴瘤等并發癥亦不容忽視。因此，探索新的IBD治療藥物成為該領域研究的重點。維多珠單抗(vedolizumab, VDZ)是一種選擇性人源化α4β7整合素單克隆抗體，其靶點是循環T淋巴細胞表面的α4β7整合素，而后者功能為使白細胞募集至腸道組織[1-3]。因此，VDZ能選擇性地抑制腸道炎癥細胞，而無全身性免疫抑制作用。本研究通過meta分析方法評價VDZ治療IBD的療效和安全性，為其臨床應用提供依據。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar；檢索詞(包括主題詞和自由詞)：“inflammatory bowel disease”，“IBD”，“ulcerative colitis”，“Crohn’s disease”，“vedolizumab”，“MLN0002”，“MLN02”，“LDP-02”；檢索年限：建庫至2018年8月；檢索語言僅限英文。逐一閱讀所有符合條件的研究及其參考書目，以確定相關研究。

二、納入和排除標準

1. 納入標準：①隨機對照試驗(RCT);②患者年齡>18歲，根據臨床、實驗室、影像學、內鏡和組織病理學表現綜合診斷為活動性UC或活動性CD;③治療組使用VDZ，對照組使用安慰劑，劑量和給藥方式不限，所有患者可繼續使用穩定劑量的5-氨基水楊酸類制劑、糖皮質激素或免疫抑制劑;④至少報告一項結局指標，如誘導期臨床反應率、臨床緩解率和內鏡緩解率、維持期臨床緩解率、不良事件發生率等。

2. 排除標準：①妊娠期、哺乳期婦女和兒童；②文獻綜述；③非RCT；④未詳細描述結局指標定義和標準；⑤試驗未完成或僅有初步結果。

三、文獻資料提取和質量評價

由2名調查員獨立進行納入文獻的資料提取，使用統一的文獻資料提取表，并交叉核對，不一致時征求第三方意見協商決定。無法獲取重要文獻資料時通過求助原文作者獲取。文獻質量評價采用改良Jadad評分量表，評價指標包括：①隨機序列的產生(0～2分)；②隨機化隱藏(0～2分)；③盲法(0～2分)；④退出和失訪(0～1分)。1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

四、統計學分析

應用RevMan 5.30軟件進行meta分析，結果以森林圖呈現。計數資料以RR及其95% CI表示，P<0.05為差異有統計學意義。異質性分析采用I2檢驗和χ2檢驗，I2<50%且P>0.10表示異質性小，使用固定效應模型進行分析，其余情況采用隨機效應模型進行分析；異質性較大時，通過敏感性分析、亞組分析、逐篇排除文獻等方法尋找異質性來源。

結 果

一、文獻檢索結果

根據設置的檢索策略，共檢索出207篇英文文獻；通過閱讀標題和摘要排除重復文獻、文獻綜述、非RCT以及其他無關文獻193篇；閱讀全文，根據納入、排除標準進行篩選，并剔除低質量文獻，最終納入8篇英文文獻[4-11]。2篇為UC誘導緩解和維持緩解治療[7-8]，3篇為UC誘導緩解治療[4-6]，1篇為CD誘導緩解和維持緩解治療[10]，2篇為CD誘導緩解治療[9,11]。

二、納入文獻的基本特征

8篇文獻共涉及3 159例活動性IBD患者，其中UC 1 443例，CD 1 716例。治療方式為靜脈或皮下注射VDZ或安慰劑，VDZ劑量為0.15～10 mg/kg不等或標準劑量300 mg，隨訪時間最長為60周。各研究基本特征見表1。

三、VDZ誘導和維持UC緩解

1. 誘導期臨床緩解率：4項研究[4-7]描述了誘導期臨床緩解情況，各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.48)。固定效應模型分析顯示，VDZ組臨床緩解率為23.3%(89/382)，安慰劑組為8.5%(19/224)，VDZ誘導活動性UC臨床緩解的療效優于安慰劑(RR=2.45, 95% CI: 1.56～3.83,P<0.000 1)(圖1)。

表1 納入文獻基本特征

DB-RCT：雙盲隨機對照試驗；iv：靜脈注射；sc：皮下注射；q8w: 每8周一次；q4w: 每4周一次

2. 誘導期臨床反應率：4項研究[5-8]描述了誘導期臨床反應情況，各研究間無明顯異質性(I2=15%,P=0.32)。固定效應模型分析顯示，VDZ組臨床反應率為48.2%(262/544)，安慰劑組為29.4%(89/303)，VDZ誘導活動性UC臨床反應的療效優于安慰劑(RR=1.62, 95% CI: 1.33～1.97,P<0.000 01)(圖2)。

3. 誘導期內鏡緩解率：2項研究[5,7]描述了誘導期內鏡緩解情況，研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.42)。固定效應模型分析顯示，VDZ組內鏡緩解率為33.5%(115/343)，安慰劑組為19.8%(42/212)，VDZ誘導活動性UC內鏡緩解的療效優于安慰劑(RR=1.75, 95% CI: 1.29～2.37,P=0.000 3)(圖3)。

4. 緩解期維持緩解率：2項研究[7-8]描述了緩解期維持緩解情況，研究間無明顯異質性(I2=32%,P=0.22)。固定效應模型分析顯示，VDZ組維持緩解率為45.1%(130/288)，安慰劑組為19.6%(33/168)，VDZ對緩解期UC維持緩解的療效優于安慰劑(RR=2.43, 95% CI: 1.73～3.41,P<0.000 01)(圖4)。

四、VDZ誘導和維持CD緩解

1. 誘導期臨床緩解率：3項研究[9-11]描述了誘導期臨床緩解情況，各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.45)。固定效應模型分析顯示，VDZ組臨床緩解率為19.0%(247/1 303)，安慰劑組為11.4%(47/413)，VDZ誘導活動性CD臨床緩解的療效優于安慰劑(RR=1.87, 95% CI: 1.37～2.56,P<0.000 1)(圖1)。

2. 誘導期臨床反應率：3項研究[9-11]描述了誘導期臨床反應情況，各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.45)。固定效應模型分析顯示，VDZ組臨床反應率為35.6%(446/1 252)，安慰劑組為25.1%(91/363)，VDZ誘導活動性CD臨床反應的療效優于安慰劑(RR=1.47, 95% CI: 1.21～1.79,P=0.000 1)(圖2)。

3. 誘導期臨床緩解率亞組分析：2項研究[10-11]根據之前是否經歷抗TNF-α治療失敗將患者分為抗TNF-α治療失敗組和未經抗TNF-α治療組，研究間無明顯異質性(抗TNF-α治療失敗組：I2=0%,P=0.33；未經抗TNF-α治療組：I2=0%,P=0.68)。固定效應模型分析顯示，在抗TNF-α治療失敗組中，VDZ誘導活動性CD臨床緩解的療效與安慰劑相比無明顯差異(RR=1.44, 95% CI: 0.87～2.40,P=0.16)；而在未經抗TNF-α治療組中，VDZ的療效優于安慰劑(RR=2.28, 95% CI: 1.27～4.09,P=0.006)(圖5)。

4. 緩解期維持緩解率：Sandborn等[10]的研究描述了緩解期維持緩解情況，461例CD患者進入維持緩解治療階段，VDZ 每4周和每8周治療一次組臨床緩解率分別為36.4%(56/154)和39.0%(60/154)，療效均優于安慰劑組[21.6%(33/153);P=0.004,P<0.001]。

五、不良事件

6項研究[5-7,9-11]報告了隨訪期間的一般不良事件發生情況，主要包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、關節痛、肌肉骨骼痛、發熱、疲勞、貧血、咳嗽以及上呼吸道感染。Meta分析顯示，除鼻咽炎外，接受VDZ治療的IBD患者一般不良事件發生率并不高于安慰劑組(表2)；亞組分析顯示，VDZ在治療活動性CD時鼻咽炎發生率高于安慰劑組(RR=1.52, 95% CI: 1.05～2.20,P=0.03)，而在活動性UC患者中則未發現類似情況(RR=1.39, 95% CI: 0.95～2.03,P=0.09)。上述研究同時報告了隨訪期間的嚴重不良事件發生情況，主要包括嚴重感染、原發病惡化和腫瘤，各研究間存在明顯異質性(I2=45%,P=0.10)，隨機效應模型分析顯示VDZ組與安慰劑組間嚴重不良事件發生率差異無統計學意義(RR=1.11, 95% CI: 0.80～1.55,P=0.53)。

圖1 VDZ誘導活動期IBD臨床緩解的療效

圖2 VDZ誘導活動期IBD臨床反應的療效

圖3 VDZ誘導活動期UC內鏡緩解的療效

圖4 VDZ對緩解期UC維持緩解的療效

討 論

IBD為胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，其特征是腸道黏膜組織中多種炎癥細胞浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞等，其中T淋巴細胞參與了固有層慢性炎癥反應的誘導和維持[12]。因此，阻斷循環內的白細胞向腸道炎癥部位遷移成為IBD治療新的研究方向。整合素又稱整聯蛋白，是由α和β兩個亞基組成的異二聚體受體，表達于循環免疫細胞表面，不同白細胞亞群表達不同的整合素家族成員[13-15]。α4β7整合素表達于循環T淋巴細胞和B淋巴細胞表面，可與表達于腸道血管內皮細胞表面的黏膜地址素細胞黏附分子-1(MAdCAM-1)結合，介導淋巴細胞遷移至腸道黏膜固有層，誘導炎癥級聯反應[2]。VDZ是人源化的α4β7整合素單克隆IgG1抗體，可通過阻斷整合素α4β7與胃腸道血管和淋巴結MAdCAM-1結合，抑制白細胞與腸道內皮細胞黏附，因其選擇性作用于腸道，故無全身性不良反應，亦不影響外周血細胞計數[3,14]。2014年，VDZ被美國FDA批準上市，用于抗TNF-α或免疫抑制劑治療反應不充分、無反應或不耐受的中重度活動性UC和CD患者，以及對糖皮質激素治療反應不充分、不耐受或依賴的UC和CD患者的治療[1]。

表2 常見不良事件發生情況(n/N)

n/N：VDZ組發生例數/安慰劑組發生例數；n1：VDZ組總例數；n2：安慰劑組總例數；NA：無法獲取

本研究旨在系統評價VDZ對活動性IBD的療效和安全性。Meta分析顯示，VDZ對活動性IBD的誘導緩解(包括臨床緩解和內鏡緩解)和維持緩解療效均優于安慰劑；亞組分析結果表明，VDZ對抗TNF-α治療失敗的CD患者無明顯療效，但對于未使用過抗TNF-α制劑的CD患者，VDZ療效明顯優于安慰劑，表明對于CD患者，VDZ可能更適用于未經抗TNF-α治療者。Dulai等[16]的多中心回顧性隊列研究亦顯示，曾使用抗TNF-α制劑是接受VDZ治療的CD患者獲得臨床緩解和黏膜愈合的不利因素。

本研究meta分析還發現，VDZ組與安慰劑組間一般不良事件和嚴重不良事件發生率基本無明顯差異，僅接受VDZ治療的活動性CD患者鼻咽炎發生率高于安慰劑組，其發生原因不明，不排除是由于納入分析的樣本量過小所致。IBD患者采用抗整合素治療時，尚需關注進行性多灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)的發生。首個被研發的整合素抗體那他珠單抗(natalizumab)即因可引起PML而導致應用受限。那他珠單抗的靶點為整合素α4亞基，可阻止白細胞表面的α4β1整合素與神經系統血管內皮細胞黏附，導致中樞神經系統白細胞，尤其是T淋巴細胞減少，引起JC病毒感染而引發致命性的PML[17]。相比之下，VDZ選擇性阻斷白細胞向腸道組織募集，影響范圍較小。本研究納入分析的病例中無一發生PML，由此認為VDZ引發PML的概率極低甚至為零。

本研究納入分析的文獻均為高質量研究，且進行誘導和維持緩解meta分析的各研究間無明顯異質性存在；但由于納入文獻數量較少而未進行出版偏倚分析，可能會對VDZ的真實療效和安全性產生過高評價。

綜上所述，VDZ對于活動期UC患者獲得臨床反應、臨床緩解和內鏡緩解有較好療效，對活動期CD患者獲得臨床反應和臨床緩解有較好療效，對緩解期UC和CD患者亦有維持緩解作用，但對抗TNF-α治療失敗的活動性CD患者可能無效。未來還需開展前瞻性大樣本研究比較VDZ與其他生物制劑對IBD的有效性、安全性并進行成本-效益分析，以期為中重度活動性IBD患者選擇最佳生物制劑提供參考。