安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤的臨床療效及安全性分析

林 莉，孔 飛，張桂楓，陳 宏，鎮 瀾，劉振華

(1.福建省立醫院腫瘤內科，福建 福州 350001；2.鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052；3.福建省立醫院神經內科，福建 福州 350001；4.福建省婦幼保健院婦產科，福建 福州 350001)

軟組織肉瘤是一種少見類型的間葉源性惡性腫瘤，其發病率為2～3/10萬[1]。其組織學類型有50多種，常見的亞型包括多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、胃腸道間質腫瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤等[2]。由于病理亞型眾多，不同亞型間存在異質性，因此需要個體化治療，加之惡性程度高、預后差，使其在臨床上極為復雜難治。目前，晚期軟組織肉瘤的一線治療仍以化療為主，其有效率約為35%，中位疾病無進展生存時間約為5個月[3]，除了特定的軟組織肉瘤，含多柔比星的化療方案是大多數軟組織肉瘤最主要的一線治療方案[4]。但是，一線治療失敗的患者尚無標準二線治療方案，目前仍處于探索階段，雖然軟組織肉瘤靶向治療領域的發展前景廣闊，但可供選擇的藥物依然有限[5]。相對于化療，靶向治療不良反應較輕，患者應用后生活質量可以得到改善，因而靶向藥物治療探索是這種罕見腫瘤的重要研究方向。安羅替尼是我國自主研制的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，治療靶點包括血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體和纖維生長因子受體，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[6-7]。本研究對服用安羅替尼的晚期軟組織肉瘤患者進行分析隨訪，討論其治療晚期軟組織肉瘤的近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年7月至2019年4月于福建省立醫院及鄭州大學第一附屬醫院應用安羅替尼治療的18例一線及以上化療失敗的晚期軟組織肉瘤患者。納入標準：1)有明確的病理診斷，證實為晚期軟組織肉瘤；2)根據RECIST 1.1標準[8]，至少有1個可測量的病灶；3)ECOG評分0～1分；4)既往接受一線及以上化療方案治療失敗的患者；5)生存時間≥3個月；6)年齡18～75歲。排除標準：1)有任何不可控制的內科疾病(包括未控制的糖尿病、高血壓、嚴重心臟、肺臟、肝臟、腎臟功能不全)；2)活動性出血者；3)無法按規律服藥者。本研究共納入18例，其中男11例，女7例；29～67歲，中位年齡45.5歲；4例滑膜肉瘤，4例腺泡狀軟組織肉瘤，3例多形性未分化肉瘤，2例脂肪肉瘤，2例平滑肌肉瘤，2例纖維肉瘤，1例上皮樣肉瘤。見表1。

表1 18例晚期軟組織肉瘤患者的臨床病理資料

1.2 治療方法所有患者用藥前需收集基線資料，包括血常規、尿常規、大便常規、生化指標、心功能指標、凝血指標及基礎血壓等。口服靶向藥物安羅替尼12 mg·d-1，d1～14，21 d為1周期，直至疾病進展(PD)或出現不可耐受的不良反應。治療期間監測血壓1次/d，每2周監測血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心臟功能及凝血功能等，治療2周期后進行影像學檢查，評價近期療效，并進行不良反應評價。

1.3 評價標準根據RECIST 1.1實體腫瘤標準評價客觀有效率，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。根據NCI-CTC 4.0[9]標準評價不良反應，分為0～IV度。

1.4 統計學處理采用SPSS 21.0進行統計分析，計數資料用百分數表示，比較用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效近期療效評價結果顯示，18例晚期軟組織肉瘤患者中，CR 0例(0.0)，PR 5例(27.78%)，SD 5例(27.78%)，PD 8例(44.44%)，有效率為27.78%，疾病控制率為55.56%。腺泡狀軟組織肉瘤的有效率高于其他病理類型的軟組織肉瘤(75.00%vs14.29%，P=0.019)，兩者的疾病控制率比較差異無統計學意義(100.00%vs42.86%，P=0.092)。見表2。

表2 不同病理類型晚期軟組織肉瘤患者的近期療效比較

2.2 不良反應18例晚期軟組織肉瘤患者常見的Ⅰ、Ⅱ度不良反應包括高血壓6例(33.33%)、乏力8例(44.44%)、手足綜合征7例(38.89%)、血清膽固醇增高2例(11.11%)、蛋白尿1例(5.56%)，Ⅲ、Ⅳ度不良反應包括咳血1例(5.56%)，該例患者減量至10 mg·d-1后繼續用藥。

3 討論

根據2016年美國癌癥協會對軟組織肉瘤的流行病學統計數據，病灶未發生轉移的患者5 a生存率為83%;病灶發生轉移至淋巴結及附近組織的患者5 a生存率為54%;病灶發生轉移至其他器官及組織的患者5 a生存率為16%[10]。有10%的患者在初診時已有遠處轉移[11]。對于轉移或無法手術切除的患者在一線化療進展后，國內外各大指南中并沒有明確的二線標準治療方案。近年來，小分子靶向藥物在軟組織肉瘤方面也進行了一些研究[12-13]。其中我國自主研發的安羅替尼在一系列臨床研究中取得初步療效。Chi等[14]在一項安羅替尼治療難治性軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床前研究中發現，安羅替尼對多種亞型的軟組織肉瘤具有一定療效，特別是腺泡狀軟組織肉瘤、平滑肌肉瘤等，相較于其他抗腫瘤藥物，疾病無進展生存時間和總生存時間均延長，且不良反應多可耐受，包括高血壓、乏力、手足綜合征和高脂血癥。美國臨床腫瘤學會的2018年年會上安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤隨機雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅱb期臨床研究以口頭報告形式進行展示[15]，2組中位無進展生存時間分別為6.27個月和1.47個月，安羅替尼組顯著優于安慰劑組，此外，相較于安慰劑組，安羅替尼組疾病進展風險降低了67%。

本研究結果顯示，安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤的有效率為27.78%，疾病控制率為55.56%，腺泡狀軟組織肉瘤的疾病控制率更高達100.00%，總體疾病控制率與Ⅱb期臨床試驗的57.1%相仿，腺泡狀軟組織肉瘤亞型的疾病控制率明顯高于Ⅱb期臨床試驗的78.6%，這說明安羅替尼對大部分軟組織肉瘤具有較好的治療效果，尤其是腺泡狀軟組織肉瘤。本研究過程中，僅1例患者出現咳血，考慮與安羅替尼用藥相關，經過保守治療后得到了好轉。其余發生的不良反應包括高血壓、乏力、手足綜合征、血清膽固醇增高、蛋白尿，均為Ⅰ、Ⅱ度，經對癥處理后好轉，未導致減量或停藥。表明安羅替尼的不良反應相對較輕，患者整體可耐受。由于本研究樣本量小，隨訪時間短，不良反應仍需進一步關注，遠期療效也有待進一步觀察。

綜上所述，安羅替尼對于晚期軟組織肉瘤有較高的近期療效，且患者不良反應輕，耐受性良好，有望成為晚期軟組織肉瘤患者的治療方案選擇之一。但由于本研究樣本量小，隨訪時間短，對總體缺乏足夠的代表性，還需要臨床上的大樣本隨機對照組研究進一步驗證。