化療所致Ⅳ度血小板減少診治經驗總結

柯傳慶，彭恩蘭，夏 婷，胡奇風，熊 勰

(解放軍第94醫院腫瘤科，江西 南昌 330002 )

化療是治療惡性腫瘤的重要手段，就中晚期腫瘤而言，是控制病情進展的主要方法。多數化療藥都有骨髓抑制，表現為三系細胞減少。我院收治的2014年6月至2018年6月間167例腫瘤化療后出現Ⅳ度血小板減少，血小板< 25×109·L-1，嚴重危及生命，經積極綜合治療，取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料167例患者中，男113例，女54例；年齡19～77歲；肺癌55例，結腸癌34例，胃癌20例，惡性淋巴瘤16例，食管癌12例，鼻咽癌9例，宮頸癌7例，軟組織肉瘤7例，乳腺癌4例，卵巢癌3例，所有病例均經病理學確診，臨床分期均屬Ⅲ～Ⅳ期，化療前檢查血細胞、肝功能、腎功能、心電圖等均正常，KPS評分>70分，化療方案因病種不同而異，化療結束后定期復查血細胞。

1.2 分度與處置方法血小板減少分度參照WHO抗腫瘤藥急性及亞急性不良反應分級標準，本組以血小板計數為例，以化療后復查最低值判斷，Ⅳ度：血小板<25×109·L-1。處置方法：重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoientin，rhTPO)15 000 u·d-1、或300 u·kg-1·d-1皮下注射；成份輸血；靜脈使用止血藥；大劑量皮質激素地塞米松磷酸鈉10～20 mg·d-1、靜脈滴注、3～5 d；防治感染、加強護理；強化支持、提高機體免疫能力；密切觀察血液分析各項指標的變化。

1.3 療效判斷及停藥標準顯效：無出血癥狀且血小板數量恢復正常；良效：無出血癥狀且血小板數量≥75×109·L-1、或在原有水平基礎上升>50×109·L-1；有效：基本無出血癥狀，血小板數量≥50×109·L-1、或在原有基本上升數量>30×109·L-1；無效：未達有效標準或持續下降。停藥標準 無出血癥狀且血小板數量≥100×109·L-1。以顯效+良效+有效計算總有效率

2 結果

分≤7 d、8～14 d、≥15 d等3個時段觀察療效，≤7 d總有效率45.5%，8～14 d達到73.7%，但≥15 d仍有37例無效(其中2例因大咳血、便血最終死亡)，總有效率77.8%，無效率22.2%，死亡率1.2%。見表1。

表1 不同時段療效比較 n

3 討論

化療在腫瘤的綜合治療中卻十分重要，無論是根治性化療、姑息性化療、新輔助化療，還是術后輔助化療，很多都需要化療的參與，尤其是對中晚期腫瘤化療是重要的方法之一。化療藥物無靶向針對性，敵我不分，直接毒殺細胞，因此對正常細胞也同樣殺傷，多數藥物都有骨髓抑制反應，特別是對代謝旺盛的骨髓細胞及骨髓造血微環境易造成強烈損傷，主要表現為白細胞或中性粒細胞減少、血紅蛋白下降、血小板減少，由輕至重臨床分為Ⅰ～Ⅳ度。以血小板減少為例，Ⅳ度血小板減少計數<25×109·L-1，屬極重度抑制，臨床發生率約8.5%[1]，但后果非常嚴重，血小板是機體的重要凝血因子，美國國家癌癥研究所通用毒性標準定義外周血的血小板<75×109·L-1時可增加出血風險[2]，<25×109·L-1時有自發性出血風險，<20×109·L-1時有自發性出血的高度危險，<10×109·L-1時則有自發性出血的極高度危險性[3]。極度缺乏將引起皮下、黏膜、內臟自發性出血，發生率達 63.6%，是導致腫瘤化療相關性死亡的重要原因之一[4]。該病的臨床表現為全身皮下點狀出血、紫斑、牙齦粘黏膜出血、鼻衄、血尿、便血、咳血、嘔血、腦出血及其他臟器出血，危及生命，需采取以下綜合措施。

細胞因子:刺激促使血小板生長成熟、并增強其功能，一旦出現Ⅳ度血小板減少，立即皮下注射rhTPO 15 000 u·d-1、或300 u·kg-1·d-1。rhTPO是一種新的促血小板生長因子，通過與其特異性受體結合，參與巨核細胞增殖、分化、成熟，分裂成有功能的血小板，同時rhTPO也作用于早期干細胞，擴大巨核祖細胞池，促進干細胞進入增殖周期[5]。本組分≤7 d、8～14 d、≥15 d等3個時段觀察療效，≤7 d總有效率45.5%、8～14 d總有效率73.7%、≥15 d再上升幅度不明顯，只有77.8%，仍有37例無效，提示骨髓造血功能衰竭、病情兇險，預后不良，本組2例因呼吸道或消化道大出血最終死亡。化療致血小板減少低谷通常在第10～12天，而rhTPO提升血小板減少峰值恰在用藥后12 d，因此化療后使用不能有效預防血小板低谷，臨床醫師認為對于有血小板減少史者應采用更早的給藥方案，即化療前注射可能效果更好[6],刺激生長為緊急救治的首要舉措。

成份輸血:輸注血小板是治療化療后血小板減少是引起出血最為有效的方法，也是最直接的補充手段，一直補充至安全范圍以上，可有效降低出血風險。有研究認為<10×109·L-1時即需輸注，實際臨床中有出血癥狀者即使血小板>25×109·L-1亦需輸注，但多次輸注后容易出現同種異型血小板抗體，導致繼發性輸注無效[7-8]，這也是部分病例反復輸注而效果不好的原因。由于其不針對根本原因，僅是暫時緩解，且因輸血反應、血源性感染、血源緊張、費用偏高等影響[9-10]。理論上可以在化療前分離自身外周血中的血小板，待化療結束后再回輸，能起到較好效果，技術上無障礙，但在實際臨床中難以操作。

止血治療:當血小板計數<25×109·L-1時凝血因子趨于耗盡，全身臟器均有自發性出血可能，應及時使用止血藥，如合并皮下出血、牙齦出血、咳血、便血、腦出血時，應積極靜脈使用較高強度止血藥，少數病例因短時間內凝血機制衰竭，甚至來不及用止血藥即大出血致循環衰竭或顱內大出血死亡。

糖皮質激素:臨床常用地塞米松磷酸鈉10～20 mg靜脈滴注，每天1次，直至≥75×109·L-1，糖皮質激素能夠提升骨髓增強造血功能，促進造血細胞增殖，促使骨髓巨核細胞成熟，大劑量激素可使血小板和纖維蛋白原增多，濃度升高，凝血時間縮短，升高血小板，有效改善化療后骨髓抑制[11-12]。對PLT減小癥、再生障礙性貧血、免疫源性血小板減小性紫癜等也有不同程度療效，同時還具調節免疫、減少破壞、抑制異常凋亡等作用[13-14]。

防治感染、隔離保護:Ⅳ度血小板減少同時多合并重度白細胞減少或中性粒細胞缺乏，機體抵抗能力已基本喪失或完全喪失，感染率明顯上升且極為嚴重[15-16]，必須盡早靜脈使用抗菌素預防或治療感染，粒細胞缺乏也是導致死亡的重要原因之一[17]，嚴重影響后續治療、延遲化療、降低療效。因此盡可能采取隔離保護措施、加強護理，減少交叉感染。

強化支持營養、強化免疫系統功能重建，提升免疫能力、避免有創操作，密切觀察血液指標變化，綜合處置有利于病情更好恢復。

化療所致血小板減少是臨床常見的劑量限制性不良反應，導致藥物劑量下調或延遲化療時間，甚至終止化療，從而影響療效和生存[18]。在rhTPO之前臨床一直使用重組人白介素-11，其作用機制是直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞增殖，誘導其分化成熟，增加體內血小板生成，但對其功能無明顯改善，且因其心臟毒性而受影響[19-20]。rhTPO是目前治療化療相關性血小板減少的最有效藥物，使用方便，療效確切，既可治療也可預防，已廣泛應用于臨床。盡管如此對化療相關性血小板減少有較好防治措施，但化療前準確評估風險仍然重要，選擇合適的方案和劑量，重視保護骨髓功能，及時調整劑量，降低相關性死亡。