甲磺酸阿帕替尼治療骨肉瘤臨床療效觀察

馮俊嶺，馬欣然，張明智

(1.西平縣人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 駐馬店 463900；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

骨肉瘤是間葉組織來源的骨惡性腫瘤，常見于生長活躍的骨干骺端，主要發(fā)生于10～20歲的青少年，致死率和致殘率高，是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤。骨肉瘤早期主要采取截肢手術治療，5a生存率約10%～20%[1]。近年來，隨著新輔助化療、保肢手術、靶向治療、免疫治療等治療的開展，骨肉瘤患者生存率亦逐步提高[2]。在近年來的抗腫瘤藥物領域，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)相關信號通路越發(fā)受到廣泛關注，甲磺酸阿帕替尼是我國自主研制的高效抗血管生成藥物，可高度選擇性結合并抑制VEGFR-2，抑制腫瘤血管生成，進而抑制腫瘤生長，并顯示出良好的臨床獲益[3]。本研究通過回顧性分析接受甲磺酸阿帕替尼治療的18例手術及化療失敗的骨肉瘤患者的臨床資料，探討該藥針對骨肉瘤治療的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料收集納入2016年3月至2018年3月西平縣人民醫(yī)院收治的經臨床病理學確診、手術和(或)化療失敗的骨肉瘤患者18例，均為IV期患者，年齡15～65歲，中位年齡31歲，其中<60歲15例，≥60歲；男10例，女8例；成骨細胞型11例，成軟骨細胞型3例，成纖維細胞型3例，血管擴張型1例；ECOG評分0～1分12例，≥2分6例；既往手術：是9例，否9例；肺轉移：是11例，否7例；均拒絕或無法行截肢手術，且預計生存時間≥3個月。

1.2 研究方法入組患者完成入院檢查后，均口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103)單藥治療，500 mg·d-1，早餐后30 min口服，每28 d為1周期，2周期后評價臨床療效和安全性，直至患者出現(xiàn)疾病進展(PD)或不能耐受的不良反應。若阿帕替尼相關Ⅲ級以上不良反應出現(xiàn)或不良反應難以耐受時，可暫停用藥或適當減少劑量。

1.3 觀察指標采取實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1[4]評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。采用通用不良反應評價標準3.0版評價不良反應。

2 結果

2.1 近期療效18例患者均可評價近期療效，其中CR 0例(0.0%)、PR 3例(16.7%)、SD 7例(38.9%)、PD8例(44.4%)，有效率為16.7%，疾病控制率為55.6%。

2.2 遠期療效全組隨訪至2018年3月，結果顯示，中位疾病無進展生存時間為4.1個月，中位總生存時間為8個月。見圖1、2。

圖1 18例患者的疾病無進展生存曲線

圖2 8例患者總生存曲線

2.3 疾病無進展生存時間的影響因素疾病無進展生存時間影響因素的單因素分析以疾病進展為終點，采用Kaplan-meier法進行單因素分析，結果顯示，ECOG評分、肺轉移與否是影響患者疾病無進展生存時間的因素(P<0.05)。見表1。

表1 骨肉瘤患者疾病無進展生存時間的單因素分析

2.4 不良反應主要表現(xiàn)為高血壓(77.8%)、手足綜合征(72.2%)、蛋白尿(44.4%)、消化道反應(50.0%)，多為Ⅰ、Ⅱ級，未見Ⅳ級不良反應。見表2。

表2 甲磺酸阿帕替尼的不良反應發(fā)生情況 n

3 討論

骨肉瘤常發(fā)于四肢長骨干骺端，且多出現(xiàn)于關節(jié)周圍，高發(fā)于青少年人群，惡性程度高，5 a生存率低于20%，發(fā)病率高，預后差[5]，且血行轉移發(fā)生率高，發(fā)生時間較早[6]，這給治療方案的選擇加大了難度。雖然手術治療聯(lián)合新輔助化療是當前骨肉瘤治療的常見手段，但骨肉瘤對化療仍相對不敏感，為在腫瘤中達到有效的藥物濃度使之發(fā)揮作用，需要加大化療藥物劑量，使之在全身循環(huán)系統(tǒng)中的濃度升高，隨之帶來了更為明顯的不良反應。靶向治療可充分利用靶向藥物的組織特異性，提高藥物的治療效率，并減低對正常組織的不良反應。

有研究[7]提出，腫瘤的生長、轉移均依靠腫瘤相關血管的生成，相關因子刺激促血管生成信號通路傳導，激活VEGF并使腫瘤血管快速生長。血管生成因子和抗血管生成因子平衡的打破涉及相關細胞的增殖、凋亡、整合、結構重塑等，任何一步的干擾均可破壞腫瘤血管生成的過程。目前，針對VEGF及VEGFR的靶向藥物研究是腫瘤靶向治療研究的熱點。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，能高效與VEGFR-2的ATP位點結合，導致VEGFR-2激活受阻，阻斷下游信號通路的轉導，從而阻斷腫瘤血管的生成[8]。大部分案例顯示其在多種晚期腫瘤中均具有顯著的療效[9]。研究[10]表明，阿帕替尼除抑制血管生成作用外，還能阻滯細胞周期。目前有多個關于甲磺酸阿帕替尼用于晚期惡性腫瘤的臨床研究正在進行中，多為用于非小細胞肺癌、晚期胃癌治療的研究，關于甲磺酸阿帕替尼在進展期骨肉瘤中療效的臨床研究正在入組中(NCT0211007)。

本研究結果顯示，甲磺酸阿帕替尼治療骨肉瘤的有效率為16.7%，疾病控制率為55.6%，中位疾病無進展生存時間為4.1個月，中位總生存時間為8個月。單因素分析顯示，ECOG評分、肺轉移與否是影響患者疾病無進展生存時間的因素。甲磺酸阿帕替尼的主要不良反應為高血壓(77.8%)、手足綜合征(72.2%)、蛋白尿(44.4%)，消化道反應(50.0%)，多為Ⅰ、Ⅱ級，未見Ⅳ級不良反應。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼作為新型的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，在晚期骨肉瘤患者中具有良好的臨床生存獲益，且安全性好，值得進一步研究推廣。但本研究納入樣本量少，實驗結果可能存在偏倚，仍需大樣本、前瞻性、多中心的隨機臨床研究進一步證實。另外關于阿帕替尼治療晚期骨肉瘤的內在分子機制則可通過基礎研究進一步證實。