貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療胃癌惡性腹腔積液

邱亞展，吳進(jìn)兵，胡 波，楊家梅

(1．新縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 信陽 465550；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450014)

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤，我國胃癌死亡率和發(fā)生率在所有惡性腫瘤中均高居第2位[1]，且晚期胃癌所占比例較高。惡性腹腔積液是晚期胃癌的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間。目前臨床上多采用腹腔穿刺引流、腹腔化療、對癥支持治療等，但惡性腹腔積液生長迅速，常規(guī)腹腔化療反應(yīng)率較低，氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑對惡性腹腔積液進(jìn)行腹腔化療干預(yù)腹腔積液控制率不足50%[2]，因此，需要尋找安全有效的治療方案。惡性腹腔積液成因復(fù)雜，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為主要與淋巴管阻塞、血管滲透性增加有關(guān)，近年來逐漸認(rèn)識到血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在惡性腹腔積液的發(fā)生中也起到十分重要的作用。因此，我們嘗試貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療晚期胃癌所致的惡性腹腔積液，并取得了較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2016年5月至2019年2月新縣人民醫(yī)院和鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的胃癌惡性腹腔積液患者42例為研究對象。所有患者均經(jīng)胃鏡活檢或手術(shù)病理確診為胃腺癌，伴有B超證實(shí)的中至大量腹腔積液，腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腹腔積液，入組前1個(gè)月未行局部用藥控制腹腔積液，ECOG評分0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月，未合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。本研究通過我院倫理委員會審批且受試者均知情同意并簽字書。

42例患者中，年齡39～74歲，中位年齡58.5歲；男25例，女17例；未分化癌6例，低分化癌23例，中分化11例，高分化2例。42例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法將42例患者隨機(jī)分為研究組(n=22)和對照組(n=20)，2組間患者年齡、性別、腫瘤分化程度等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法首先對所有患者進(jìn)行B超引導(dǎo)下腹腔引流管置入術(shù)，連接引流袋進(jìn)行腹腔積液引流至全部排盡。研究組給予貝伐珠單抗3 mg·kg-1+生理鹽水250 mL，腹腔灌注，d1，順鉑40 mg+地塞米松10 mg+生理鹽水250 mL，腹腔灌注，d2,5；對照組：順鉑40 mg+地塞米松10 mg+生理鹽水250 mL，腹腔灌注，d1,4。腹腔灌注后囑患者每15 min變換體位，使藥物充分與腹膜接觸，每2周用藥1次。詳細(xì)記錄用藥后反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、B超等。

1.3 觀察指標(biāo)所有病例治療結(jié)束后4周評價(jià)近期療效，以B超測量腹腔積液作為評價(jià)疾病狀態(tài)的指標(biāo)。完全緩解(CR)：腹腔積液完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解(PR)：腹腔積液減少≥50%，并至少維持4周；穩(wěn)定(SD)：腹腔積液減少<50%，增加<25%，并至少維持4周；病變進(jìn)展(PD)：腹腔積液增加≥25%。不良反應(yīng)評價(jià)：藥物不良反應(yīng)按照NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為0～Ⅳ度。生活質(zhì)量：生活質(zhì)量參照KPS評分變化評價(jià)，以治療后KPS評分≥10分為生活質(zhì)量改善，變化<10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少≥10分為生活質(zhì)量降低。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較42例患者均完成2周期以上治療，并在治療結(jié)束后第4周進(jìn)行近期療效評價(jià)。研究組有效率為72.7%，顯著高于對照組的45.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)；2組疾病控制率分別為95.5%和85.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.249)。見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 2組生活質(zhì)量比較42例患者中，研究組生活質(zhì)量改善17例(77.3%)，穩(wěn)定4例(18.2%)，降低1例(4.5%)；對照組生活質(zhì)量改善9例(45.0%)，穩(wěn)定8例(40.0%)，降低3例(15.0%)。研究組生活質(zhì)量改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。

2.3 2組血清CEA、CA19-9水平比較腹腔灌注治療4周期后，研究組血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)均較治療前下降(P=0.004、0.114)，對照組血清CEA和CA19-9也均較治療前下降(P=0.358、0.105)；治療后研究組血清CEA水平下降較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。見表2。

表2 2組血清CEA、CA19-9水平比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較42例患者均可評估不良反應(yīng)，無化療相關(guān)死亡發(fā)生。無論是否聯(lián)合貝伐珠單抗，腹腔灌注治療的主要不良反應(yīng)均包括乏力、骨髓抑制、惡心嘔吐。貝伐珠單抗的主要不良反應(yīng)為高血壓。2組不良反應(yīng)大多為輕度，且2組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤，由于早期癥狀隱匿，就診時(shí)大多已處于進(jìn)展期。晚期胃癌常并發(fā)惡性腹腔積液，且與預(yù)后密切相關(guān)，既往研究結(jié)果提示伴有惡性腹腔積液的晚期胃癌患者中位生存時(shí)間僅20周[3]。惡性腹腔積液亦是晚期胃癌死亡的主要原因之一，其可能發(fā)生機(jī)制包括以下幾個(gè)方面[4]：1)腫瘤細(xì)胞種植侵襲腹膜，腹膜內(nèi)皮細(xì)胞受損及腫瘤細(xì)胞自身分泌炎性介質(zhì)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管通透性增加；2)腫瘤細(xì)胞阻塞淋巴管，或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫大壓迫淋巴管，淋巴回流受阻；3)患者營養(yǎng)消耗，惡液質(zhì)狀態(tài)，血漿膠體滲透壓降低，加重腹腔積液形成。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，VEGF水平增加不僅在血管生成中起著決定性作用，而且通過增加微血管和腹膜滲透性在惡性腹腔積液的病理生理學(xué)中也起著決定性作用。Sack等[7]發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液中VEGF水平顯著高于心衰/肺結(jié)核所致胸腔積液。

惡性腹腔積液可引起腹脹、納差、乏力、氣促等一系列臨床癥狀，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，有效控制腹腔積液對臨床治療至關(guān)重要，可提高患者的生活質(zhì)量，并延長其生存時(shí)間。目前治療胃癌惡性腹腔積液的方法包括全身化療和腹腔局部治療2種，全身化療藥物在腹膜腔內(nèi)分布有限，且濃度較低，而通過腹膜腔內(nèi)直接注射化療藥使藥物在腹腔內(nèi)迅速達(dá)到并長時(shí)間維持較高濃度[8]。用于腹腔灌注的主要化療藥物包括順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇等。順鉑是第1代鉑類抗腫瘤藥物，由于不能快速通過腹膜屏障，在腹腔內(nèi)達(dá)到最佳治療濃度往往需要較長時(shí)間。此外，既往研究[9]表明，即使進(jìn)行腹腔灌注，其控制惡性腹腔積液的有效率也僅66%。

貝伐珠單抗是一種作用于VEGF的人源性單抗隆抗體，通過阻斷VEGF信號通路抑制腫瘤血管生成，降低血管滲透性，進(jìn)而發(fā)揮較好的抗腫瘤作用，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于多種晚期實(shí)體瘤的治療，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌等。近年來，諸多臨床研究表明貝伐珠單抗作為單一療法或與其他藥物聯(lián)合使用可有效控制惡性胸腔或腹腔積液，甚至在難治性惡性腹腔積液中也顯示出較好療效。Hamilton等[10]在1例88歲合并難治性腹腔積液的卵巢癌患者中觀察到，腹腔灌注貝伐珠單抗成功控制腹腔積液，并提高了患者的生活質(zhì)量。Numnum等[11]報(bào)道了復(fù)發(fā)性卵巢癌合并腹腔積液，在使用貝伐珠單抗治療后，腹腔積液被充分控制長達(dá)6個(gè)月。El-Shami等[12]使用貝伐珠單抗治療了9例因結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌和合并難治性腹腔積液患者，在所有病例中均觀察到對腹腔積液的持久控制現(xiàn)象。Jiang等[13]對43例惡性腹腔積液患者進(jìn)行研究，對比200 mg貝伐珠單抗+60 mg順鉑3周方案和單藥順鉑腹腔灌注3周方案的效果，結(jié)果顯示研究組有效率80.0%，顯著高于單用順鉑的47.8%；研究組不良反應(yīng)主要包括高血壓、骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉；研究組生活質(zhì)量改善率顯著高于對照組。然而，Jordan等[14]進(jìn)行了一線貝伐珠單抗對比安慰劑腹腔注射控制惡性腹腔積液的隨機(jī)、Ⅱ期、雙盲對照臨床研究，共入組患者49例，中位無穿刺生存時(shí)間14 d，略高于對照組的10.5 d，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示該方案耐受性良好，但與單純腹腔穿刺相比，未見顯著改善患者預(yù)后和更好的癥狀控制。

沈超等[15]對90例胃癌伴惡性腹腔積液患者進(jìn)行分析，對比貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶加順鉑和單用氟尿嘧啶加順鉑腹腔灌注化療，發(fā)現(xiàn)腹腔積液控制率明顯高于對照組，且治療后研究組腹腔積液VEGF、CEA、CA19-9和CA125水平均低于對照組。

本研究對比了單用順鉑和聯(lián)合貝伐珠單抗腹腔灌注化療在干預(yù)晚期胃癌惡性腹腔積液的臨床療效和安全性，結(jié)果提示研究組腹腔積液控制有效率顯著高于對照組，這可能與貝伐珠單抗抑制VEGF通路，抑制腫瘤血管新生、腫瘤細(xì)胞腹膜種植轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時(shí)研究組治療后血清CA19-9水平低于對照組，肯定了貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑對腫瘤和腹腔積液的控制效果。此外，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該聯(lián)合方案安全性較高，有臨床應(yīng)用前景。但本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚，未來仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本繼續(xù)研究。