阿帕替尼單藥三線治療二線化療失敗晚期結直腸癌臨床觀察

吳進兵，胡 波，邱亞展，楊家梅

(1．新縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 信陽 465550；2.鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450014)

結直腸癌是世界范圍內(nèi)第3大惡性腫瘤。近年來，我國結直腸癌發(fā)病率和死亡率不斷上升，并呈年輕化趨勢[1]。迄今，氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康及在此基礎上聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗仍是晚期轉(zhuǎn)移性結直腸癌的一、二線標準治療方案[2-3]，但二線治療失敗后尚無確切有效的治療方法。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一類小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性結合血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)阻斷下游信號通路傳導抑制腫瘤血管生成，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前阿帕替尼主要被用于治療二線治療失敗的胃癌等胃食管結合部腫瘤，在結直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等治療中也顯示出良好的療效和耐受性[4]。本研究通過觀察分析38例二線化療失敗的晚期結直腸癌患者使用阿帕替尼單藥治療的療效和安全性，探討晚期結直腸癌三線治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年9月至2018年10月新縣人民醫(yī)院和鄭州大學第二附屬醫(yī)院二線治療失敗后使用阿帕替尼單藥治療的晚期結直腸癌患者為研究對象。納入標準：經(jīng)內(nèi)鏡或手術病理確診為結直腸腺癌；TNM分期Ⅳ期；有可測量靶病灶；年齡>20歲；既往接受含氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康方案(包括FOLFOX、FOLFIRI、XELOX方案等)治療失敗；ECOG評分0～2分；預計生存時間>3個月；未合并控制不佳的高血壓；無嚴重心、肝、腎功能不全或凝血功能障礙。

1.2 治療方法所有患者給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)500mg單藥口服治療，早餐后單次給藥，治療期間如發(fā)生Ⅲ級及以上嚴重不良反應則將劑量減至250 mg，出現(xiàn)疾病進展(PD)或再次出現(xiàn)Ⅲ級及以上嚴重不良反應立即停藥。根據(jù)口服阿帕替尼時血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)將患者分為AFP陽性組和AFP陰性組。

1.3 觀察指標1)近期療效：治療1周期根據(jù)實體瘤評價標準RECIST 1.1進行近期療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率；2)生存情況：以住院隨訪、門診隨訪及電話隨訪等形式進行隨訪。疾病無進展生存時間是指從治療開始至PD或死亡時間。總生存時間為從治療開始至死亡時間；3)不良反應：觀察并記錄患者治療中出現(xiàn)的所有不良反應，按照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準NCI-CTC 4.03進行分級評價。

2 結果

2.1 臨床病理資料38例晚期結直腸癌患者中，年齡23～78(53.8±12.9)歲；男21例，女17例；按口服阿帕替尼前血清AFP是否高于正常值分為AFP陽性組(15例)和AFP陰性組(23例)，2組年齡、性別、ECOG評分、腫瘤分化程度和腫瘤部位等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 AFP陽性組和AFP陰性組患者臨床病理特征比較 n(%)

2.2 近期療效38例患者均可評價近期療效，其中CR 0例(0.0%)、PR 1例(2.6%)、SD 22例(58.0%)、PD 15例(39.5%)，2.6%，疾病控制率60.5%。AFP陽性組和AFP陰性組有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.072、0.376)。

2.3 生存情況38例患者的中位疾病進展時間為2.2個月，中位總生存時間為5.8個月。AFP陽性組中位疾病無進展生存時間為2.1(95%CI:0.74～3.46)個月，AFP陰性組為2.7個月(95%CI:1.85～2.89)，比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.441)。AFP陽性組中位總生存時間為4.6(95%CI：3.88～5.32)個月，低于AFP陰性組的6.5個月(95%CI:5.40～7.60)，比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.039)。見圖1、2。

圖1 AFP陽性組和AFP陰性組疾病無進展生存曲線比較

圖2 AFP陽性組和AFP陰性組總生存曲線比較

2.4 不良反應38例患者均可評估不良反應，其中絕大多數(shù)為輕度，Ⅲ、IV級不良反應僅4例(10.5%)，其中1例因手足綜合征、1例因嚴重胃腸道不良反應停藥。無論AFP是否陽性，使用阿帕替尼的患者中發(fā)生率較高的不良反應均為繼發(fā)性高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制和乏力。AFP陽性組和AFP陰性組各不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 AFP陽性組和AFP陰性組患者臨床病理特征比較 n(%)

注：1)為2組總不良反應發(fā)生率比較

3 討論

我國結直腸癌發(fā)病率逐年升高，約1/4的患者在就診時就因已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而失去行根治性手術的機會，且即使行手術治療，仍有半數(shù)患者術后出現(xiàn)復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，內(nèi)科治療在晚期結直腸癌中占據(jù)重要地位。經(jīng)過標準一線、二線治療后，患者通常體力狀態(tài)較差，對化療難以耐受，且對既往治療藥物存有耐藥問題，目前尚無標準有效的三線治療方案。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一類小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR-2，通過競爭性結合胞內(nèi)結合位點，阻斷下游信號通路；此外，阿帕替尼還可能同時具有部分抑制大多酪氨酸激酶活性的作用，從而發(fā)揮強效抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤增殖、遷移作用[5-6]。

目前國內(nèi)有關阿帕替尼治療晚期結直腸癌的研究較少。本研究結果顯示，38例患者阿帕替尼單藥治療有效率2.6%，疾病控制率60.5%，AFP陽性組和AFP陰性組有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AFP陽性組和AFP陰性組中位疾病無進展生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。APF陽性組中位生存時間顯著低于AFP陰性組(P<0.05)。所有患者的不良反應均較輕，且2組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這表明AFP陰性患者可能是阿帕替尼治療的獲益人群。陳兵[7]也嘗試使用阿帕替尼單藥應用于二線治療失敗的晚期結直腸癌患者，同樣將患者分為AFP陽性組和AFP陰性組，總有效率2.7%，疾病控制率27%，且AFP陰性患者生存優(yōu)勢明顯。這與本研究結果相近。而許翠洋等[8]對二線或二線以上化療失敗的患者進行阿帕替尼治療，總有效率15.8%，疾病控制率63.5%。近期療效優(yōu)于本研究，這可能與該研究入組患者ECOG評分較低(0～2分)有關，而本研究中ECOG評分為0～3分。

在安全性方面，我們觀察到絕大多數(shù)不良反應為輕度，Ⅲ、Ⅳ級不良反應僅4例(10.5%)，其中1例因手足綜合征、1例因嚴重胃腸道不良反應停藥。繼發(fā)性高血壓、手足綜合癥和蛋白尿是與抗血管生成治療相關的常見不良反應事件。正常組織血管中的VEGF對于正常血壓的維持具有重要作用，抑制VEGF信號通路可降低血管內(nèi)皮細胞前列環(huán)素和一氧化氮的產(chǎn)生，導致血管收縮，從而引起外周阻力升高和血壓升高[9]，這可能是阿帕替尼引起繼發(fā)性高血壓的主要機制。蛋白尿的產(chǎn)生通常與濾過屏障受損有關，VEGF信號通路抑制可導致腎小球上皮細胞核系膜細胞受損，使濾過膜通透性增加，進而導致蛋白尿的產(chǎn)生[10]。而手足綜合征則被認為是限制血管后皮膚重建減少的結果[11]。

總之，阿帕替尼可以使二線化療失敗的晚期結直腸癌患者生存時間延長，并且具有耐受性較好等特點。但由于本研究樣本量小，仍需進一步擴大研究加以證實。