伴t(14;20)(q32;q12)易位漿細胞白血病1例并文獻復習

馮苗娟，彭永平，朱華鋒△，蘇小麗，侯莉萍，常子維，高 山，于書春，田志強，于 巖，辛曉麗，崔文靜，趙亞萍，高廣勛

(1.空軍軍醫大學西京醫院血液科，西安 710032；2.西安航天總醫院輸血科，西安 710100)

漿細胞腫瘤是起源于漿細胞的惡性增殖性疾病，其中多發性骨髓瘤(MM)是一種最常見的漿細胞腫瘤，細胞遺傳學研究發現，幾乎所有MM患者均有染色體異常改變，并且具有獨立的預后評估價值。位于14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因(IGH)易位是MM最常見的結構異常，50%～60%的MM存在IGH基因易位，包括t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、t(8;14)和t(12;14)[1]。不同的IGH基因易位對MM的預后有重要影響，美國梅奧診所2013年發布的mSMART 3.0危險分層系統中，t(11;14)和t(6;14)為標危，t(4;14)為中危，t(14;16)和t(14;20)為高危[2]。t(14;20)在MM中的發生率為1%～2%，是一種比較少見的IGH基因易位，臨床研究及報道較少，目前大多數研究主要集中于該易位相關的基因和蛋白，臨床數據極少，迄今僅有兩篇大樣本試驗報道[3-4]。現報道空軍軍醫大學西京醫院血液科收治的1例伴t(14;20) (q32;q12)易位漿細胞白血病病例救治過程及結果如下。

1 臨床資料

患者，女，50歲，2018年2月底因出現血痰、伴發熱并腰背部疼痛，于當地醫院查血常規：白細胞13.87×109/L，紅細胞2.46×1012/L，血紅蛋白78 g/L，血小板62×109/L，CT示肺部陰影，給予抗感染、退熱、止痛等治療后咳嗽、咳血痰好轉，體溫正常，但骨痛無明顯改善，出院后口服葉酸、琥珀酸亞鐵及中藥治療10+d，復查血常規提示貧血無改善。于2018年3月27日就診于空軍軍醫大學西京醫院血液科，查血常規：白細胞12.46×109/L，血小板46×109/L，血紅蛋白70 g/L，完善血液系統相關檢查。骨髓病理顯示：高增生骨髓象，骨髓涂片中漿細胞占40%，外周血涂片中漿細胞占36%(圖1)；并呈現CD138+、CD38+、CD56-、CD45-、CD81-、CD20+、CD33-、CD27-、CD117-、CD28-抗原譜，見圖2；熒光原位雜交技術(FISH)檢出del(13q14)、del(17p13)及t(14;20)(q32;q12)，見圖3，染色體核型分析只見1個核型中期-19(不排除隨機丟失)。診斷為漿細胞白血病。其他相關檢查結果如下。血生化：總蛋白120.9 g/L，球蛋白81.9 g/L，清蛋白39.0 g/L，清蛋白/球蛋白比值約為0.5，尿素3.33 mmol/L，肌酐118 μmol/L，胱抑素C 1.07 mg/L。免疫球蛋白(Ig)系列：IgG 84.800 g/L，IgM<0.180 g/L，IgA 0.233 g/L，λ-輕鏈15.100 g/L，κ-輕鏈0.211 g/L，κ-輕鏈/λ-輕鏈0.014；β2微球蛋白(β2-GM)8.720 mg/L，超敏C反應蛋白0.243 mg/L，鐵蛋白63.400 μg/L，乳酸脫氫酶(LDH)335 IU/L。2018年4月4日給予患者PAD方案(硼替佐米2 mg/d，第1、4、8、11天；吡柔比星20 mg/d，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4天)化療，同時給予止吐及右雷佐生預防蒽環類藥物心臟毒性等對癥支持治療。患者化療過程中合并上呼吸道感染，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經驗性抗感染治療后好轉。化療后漸進入骨髓抑制期，中性粒細胞缺乏伴發熱，加用比阿培南抗感染，同時采取升細胞、輸血等治療后體溫正常，血象逐漸恢復，病情較穩定，患者于2018年4月25日出院。2018年5月11日患者因咳嗽、左側肋骨及右側腰背部疼痛不適，再次入院。血常規：白細胞12.5×109/L，血小板258×109/L，血紅蛋白83 g/L。骨髓涂片顯示骨髓增生活躍，漿細胞占53.6%，外周血漿細胞占15.0%。骨髓活檢顯示骨髓增生極度活躍，間質中漿細胞彌漫性增生。肝功能：總蛋白135.0 g/L，球蛋白96.7 g/L，清蛋白38.3 g/L，清蛋白/球蛋白0.4。β2-GM 10.300 mg/L，超敏C反應蛋白1.020 mg/L，鐵蛋白212.000 μg/L，LDH 490 IU/L。免疫球蛋白(Ig)：IgG 85.800 g/L，IgM<0.180 g/L，IgA 0.258 g/L，λ-輕鏈21.300 g/L，κ-輕鏈0.359 g/L，κ-輕鏈/λ-輕鏈0.017，游離Lambda 6.99 mg/L，游離Kappa 2.41 mg/L，Kappa/Lambda 0.34。胸部CT示左肺下葉條索灶。患者此次入院復查肝功中總蛋白及球蛋白水平，Ig系列中IgG和λ-輕鏈、瘤負荷β2-GM及LDH指標均較前升高，骨髓中漿細胞比例較前上升，外周血漿細胞比例較前下降，考慮原發病控制不佳，患者對首次PAD方案呈原發耐藥表現。于2018年5月11日給予患者硼替佐米(硼替佐米2 mg/d，第1、4、8、11天)聯合DCEP方案(地塞米松20 mg/d，第1～4天；環磷酰胺0.6 g/d，第1～4天；依托泊苷60 mg/d，第1～4天；順鉑20 mg/d，第1～2天；10 mg/d，第3～4天)再誘導化療，同時給予止吐及唑來膦酸改善骨質破壞等對癥支持治療。患者入院時合并上呼吸道感染，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經驗性抗感染治療后好轉。患者再誘導化療后合并支氣管炎，給予比阿培南、利奈唑胺聯合卡泊芬凈抗感染治療后好轉。再誘導化療后第15天，患者咳嗽癥狀消失、右側腰背部疼痛較前減輕，病情較穩定，患者及家屬要求出院，同意患者出院并建議患者隨診。

A：骨髓象；B:外周血象

圖1患者骨髓象與外周血象(瑞姬染色，×1 000)

以CD138/SSC設門，A門為異常漿細胞群，該細胞群表達CD38，不表達CD56，限制性表達Lambda

圖2患者外周血流式檢測結果

A：del(13q14)/RB1；B：del(13q14)/D13S319；C：del(17p13)；D：14q32/IGH；E，t(14;20)(q32;q12)

圖3患者外周血FISH檢測結果

2 討 論

HANAMURA等[5]在2001年首次報道，在骨髓瘤細胞中t(14;20)易位可使肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B(MAFB)基因異常表達。t(14;20)易位使MAFB基因與IGH基因 3′端的增強子并列，導致致癌基因MAFB的過度表達[6]。MAFB基因，又名KRML基因，位于20號染色體長臂q12區，與MAF (16q23)和MAFA (8q24)同屬于MAF基因組，它表達的MAFB蛋白與其他MAF蛋白類似，是一種亮氨酸拉鏈轉錄因子，能夠與相關的作用蛋白如c-Fos和Ets-1等形成異二聚體，通過調節轉錄基因如CCND2、CCR1、ITGB7和Notch等的表達，促進腫瘤細胞惡性增殖，引起 MM的發生及發展[7-9]。

VEKEMANS等[3]報道t(14;20)易位在漿細胞腫瘤中的發生率為0.9%(15/1 600)，其中1例為單克隆免疫球蛋白病(MGUS)，其余14例均為MM。RASS等[4]統計了2 207例漿細胞腫瘤患者FISH結果，發現t(14;20)易位在MM、冒煙型骨髓瘤及MGUS中的發生率分別為1.5%(27/1 830)、0.7%(1/148)和4.7%(9/193)。該研究報道在漿細胞腫瘤中伴隨t(14;20)的其他核型異常主要有del(13q)、+1q、del(16q)，以及非超二倍體。STRALEN等[8]分析了53例隨機選擇的MM患者t(14;20)易位情況，其中1例漿細胞白血病患者檢出t(14;20)，對該患者的漿細胞進行培養，分析其細胞遺傳學特征，結果為del(6q21)、del(12p12)、-13、add(14q32)、-16、-20、+mar。本例患者FISH檢出t(14;20)、del(13q14)和del(17p13)，而染色體核型分析只見1個核型中期-19，未見其他異常。由于漿細胞的低增生性并且在骨髓中的比例較低，常規核型分析一般不易檢出MM異常核型，而FISH不需要將細胞培養至中期分裂象，并且隨著CD138磁珠分選在MM FISH檢測中的應用，MM異常核型的檢出率得到提高[10]。另外，t(14;20)易位在核型上通常是一種平衡易位，因此常規核型分析不易檢出。

t(14;20)是MM預后不良因素，文獻報道伴t(14;20) MM患者中位生存期為14.4～19個月，與del(17p13)組(15.1～23個月)接近，與t(4;14)和t(14;16)組相比，生存期更短[3-4,11-16]。近年來，隨著以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑和以來那度胺為代表的免疫調節劑在MM中的應用，MM患者取得了較好的治療效果，但是伴t(14;20)易位的MM患者并未獲得較高的緩解率和較長的生存期。QIANG等[17]研究顯示，在伴t(14;20)易位的骨髓瘤細胞系中，硼替佐米能夠影響MAFB蛋白的穩定性從而導致MAFB蛋白對其產生耐藥性，研究發現MAFB蛋白的高表達會導致骨髓瘤細胞對蛋白酶體抑制劑不敏感，而將MAFB基因沉默后，可恢復骨髓瘤細胞對硼替佐米的敏感性，并且加強蛋白酶體抑制劑誘導的細胞凋亡。因此，硼替佐米在伴t(14;20)易位的MM患者中治療效果不佳。隨著蛋白酶體抑制劑的研究發展，3代蛋白酶體抑制劑伊沙佐米與來那度胺和地塞米松(IRD方案)被FDA推薦用于高危MM患者的治療[18]。另外，隨著CD38單抗藥物如達雷木單抗的問世，復發難治性MM患者又有了新的選擇。本例患者為初治漿細胞白血病，具有預后不良因素t(14;20) 及del(17p13)，屬于高度難治性漿細胞腫瘤患者，在治療方案上使用硼替佐米為基礎的聯合方案，首次應用PAD方案化療，第2次使用硼替佐米聯合DCEP方案再誘導化療，兩次化療結束后均未緩解，對硼替佐米呈原發耐藥。由于t(14;20)在MM中發生率低，臨床資料較少，本課題組對其研究不夠深入，因此在治療方案上可能未做出最佳選擇。患者在兩次化療結束后未選擇繼續治療，若能夠嘗試其他方案如IRD或聯合CD38單抗藥物，可能能夠提高緩解率。另外，首創的核輸出選擇性抑制劑(SINE)化合物selinexor目前正處于FDA加速批準中，該藥可用于5種對現有療法耐藥的高度難治性MM患者的治療[19-20]，若該藥上市，對高度難治性MM患者將是一大福音。