慢性淋巴細胞白血病轉化為急性淋巴細胞白血病1例并文獻復習*

江 燕，姚奕斌，姜彥楓，莫欽麗，周圣圣，唐中源，馬 劼，彭志剛△

(廣西醫科大學第一附屬醫院：1.腫瘤內科；2.血液內科，南寧 530021)

慢性淋巴細胞白血病(CLL)是一種惰性B淋巴細胞腫瘤，進展緩慢，病程中每年約0.5%的患者向高度惡性血液腫瘤轉化[1]，最常見為彌漫大B細胞淋巴瘤，少見有霍奇金淋巴瘤，統稱為Richter綜合征(Richter syndrome，RS)，但轉化為急性淋巴細胞白血病(ALL)的報道較為罕見，主要以案例報道為主，我國少有相關報道。目前關于CLL轉化為ALL的發病機制尚不清楚。現對本院收治的1例CLL轉化為ALL患者進行報道，總結其臨床特點并進行文獻復習。

1 臨床資料

患者，女，56歲，因“發現白細胞升高2周余”于2012年5月入院，患者感乏力，無發熱、盜汗、消瘦癥狀(B癥狀)，既往史無特殊，否認家族病史及遺傳病史。查體：雙側頸部及腋窩淋巴結腫大，最大為2.7 cm×0.9 cm，伴脾臟腫大。入院完善檢查。(1)血常規：白細胞124.63×109/L，血紅蛋白97 g/L，血小板132×109/L，淋巴細胞絕對值100.49×109/L。乳酸脫氫酶(LDH)364 U/L。Coomb′s試驗陰性。右側腋窩淋巴結活檢顯示反應性增生。(2)外周血白細胞顯示幼稚淋巴細胞占2%，成熟淋巴細胞占95.0%。骨髓細胞學(BMC)：骨髓增生極度活躍，淋巴系異常增生占87.5%，其中原始淋巴細胞占1.0%，幼稚淋巴細胞占32.5%，成熟淋巴細胞占54.0%，可見幼稚淋巴細胞核細胞體積較大，核染色質和核仁發育不同步，核染質已趨成熟，仍見清晰核仁，多為1個，成熟淋巴細胞明顯增多，部分隱約見核仁，見圖1。(3)外周血流式細胞術(FCM)分析：淋巴細胞占95.0%，B淋巴細胞占淋巴細胞的92.5%，陽性表達人類白細胞抗原DR(HLA-DR)、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD11c，陰性表達CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11b、CD38、CD56、CD34、CD14、CD10、FMC-7，見圖2。其中CD5+CD19+CD23+細胞約占40%。未完善Sig及CD79b。CLL的Matutes免疫標志積分為3分。(4)染色體核型分析未見異常。(5)熒光原位雜交(FISH)顯示：P53(17p13.1)基因缺失，余未見異常。按照2012年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南，診斷為CLL，Rai分期Ⅲ期、Binet分期B期。患者入院后血紅蛋白及血小板進一步下降，有治療指征，該患者為伴del(17p)的CLL，選擇一線治療方案RFC(利妥昔單抗375 mg/m2，第1天；氟達拉濱25 mg/m2，第2～4天；環磷酰胺250 mg/m2，第2～4天)，經4個療程RFC方案，2個療程利妥昔單抗375 mg/m2治療后，血常規恢復正常，淋巴結及脾臟腫大消失，骨髓細胞學完全緩解,骨髓象評估達到完全緩解。此后患者多次至當地醫院復查血常規：白細胞波動，為(4.24～5.61)×109/L，血小板及血紅蛋白均正常。

治療完全緩解1年后患者因“右側淋巴結腫痛20 d”于2014年9月返院，無B癥狀。雙側頸部及鎖骨上淋巴結較前明顯增大，部分融合，最大為4 cm×3 cm，伴脾臟增大。再次完善檢查。(1)血常規：白細胞60.15×109/L，血紅蛋白115.30 g/L，血小板118.40×109/L，淋巴細胞絕對值37.45×109/L。LDH 740 U/L。(2)外周血白細胞顯示成熟淋巴細胞占25.0%，幼稚淋巴細胞占60.0%。BMC：骨髓增生明顯活躍，原始淋巴細胞占25.4%，幼稚淋巴細胞占43.6%，原始及幼稚淋巴細胞，易見凹陷、切跡，核仁明顯1～3個，染色質粗糙，胞漿量少或中等，過氧化物酶(POX)染色陰性，過碘酸希夫(PAS)染色部分陽性反應，見圖3。(3)骨髓免疫組織化學主要表達CD5、CD20、CD79a，陰性表達CD3、CD23、CD117、CD34、CyclinD1，其中CD5、CD20、CD79a有陽性細胞存在。FCM：異常細胞群占66%，淋巴細胞占9%，異常細胞群主要表達HLA-DR、CD5、CD19、CD20、CD22、CD11c、FMC-7、sKappa，陰性表達CD10、CD23、CD25、CD34、CD38、CD56、sLambda。白血病免疫學積分大于2分，考慮為B-ALL。(4)染色體檢查：二倍體易見，染色體數目多為42條，多見add(3)(q29)，del(7)(q22)，i(l4)(q10)等結構異常。(5)FISH檢測顯示：P53(17p13.1)基因缺失，檢測到ATM、LAMP1基因(13q34、13q14.3)數目異常但無基因缺失，BCR-ABL1融合基因(P190型及P210型)及12號染色體數目未見異常。根據2014年NCCN指南診斷B-ALL成立，考慮為CLL轉化為ALL。本病例診斷CLL及ALL時均采用形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學(MICM)診斷分型。

2 患者結局

該患者診斷CLL轉化為ALL后予RVDP方案：利妥昔單抗500 mg，第1天；長春新堿2 mg，第8、15、22天，柔紅霉素40 mg，第8、9、10天；醋酸潑尼松第8～21天60 mg，第22～28天40 mg，第29～35天20 mg化療。1個療程化療患者腫痛淋巴結及脾臟明顯縮小，復查血常規：白細胞4.17×109/L，血小板239.30×109/L，血紅蛋白90.02 g/L，淋巴細胞絕對值1.25×109/L。但患者拒絕行骨髓穿刺檢查及基因檢測，因經濟原因放棄治療，2個月后死于疾病進展。

A：CLL階段骨髓細胞增生極度活躍(蘇木精-伊紅染色，×10)；B：CLL階段BMC淋巴系異常增生，以幼稚淋巴細胞為甚，箭頭所示為幼稚淋巴細胞(蘇木精-伊紅染色，×40)；C：CLL階段BMC，箭頭所示為幼稚淋巴細胞(蘇木精-伊紅染色，×100)

圖1 CLL階段BMC

圖2 CLL階段FCM結果

A：ALL階段骨髓增生明顯活躍(蘇木精-伊紅染色，×10)；B：ALL階段BMC淋巴系增生異常，箭頭所示為幼稚淋巴細胞(蘇木精-伊紅染色，×100)；C：ALL階段BMC POX染色陰性(×100)；D：ALL階段BMC PAS染色部分陽性反應(×100)

圖3 ALL階段BMC

表1 檢索CLL轉化為ALL患者的臨床資料

R-CVP方案：利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松

3 文獻檢索

檢索Pubmed、Web of Science、EMBASE、Wiley Online Library、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和維普中文科技期刊數據庫，時間為2001年1月1日至2018年10月1日，結果顯示僅10例完善資料的相關報道[2-8]，男女比例為4∶6，年齡41～81歲，轉化為ALL的臨床表現同RS類似，包括：出現B癥狀，進行性淋巴結腫大，脾腫大，LDH增高，出現貧血、血小板減少和白細胞增高等，見表1。

4 討 論

2001年由世界衛生組織(WHO)首次提出MICM分型診斷血液系統腫瘤[9]。國內外報道CLL轉化為ALL病例罕見，本文復習文獻并分析發生轉化的機制，通過本例報道以提高對CLL轉化為ALL患者的認識。本例患者最初診斷CLL明確，化療達到完全緩解后1年內復查血常規白細胞均正常，此后出現進行性淋巴結腫大，脾腫大，LDH增高，白細胞明顯增高，再次完善MICM均符合ALL表現，患者在短時間內死亡，疾病進展迅速。提示臨床醫生在治療CLL時，若出現以上表現需考慮發生轉化的可能，應再次完善MICM以進一步明確診斷。

目前，CLL轉化為ALL的機制尚不明確，可能與發生第二腫瘤、克隆相關轉化、遺傳物質不穩定等因素相關。有研究認為，在CLL基礎上發生ALL為第二腫瘤引起，但并不能排除CLL和ALL之間存在共同的腫瘤前體，第二次打擊導致不同分化所致[4,6]。ANDRUS等[5]也報道1例予苯丁酸氮芥、氟達拉濱環磷酰胺(FC)方案治療后轉變為ALL的病例，考慮與化療引起第二腫瘤相關。同時一項大樣本研究發現，接受相關治療的CLL患者每年發生轉化的概率較未接受相關治療患者增加2倍，其中烷化劑聯合嘌呤類似物治療后發生RS的風險增加3倍[10]。另有多中心臨床研究發現，不同治療方法治療后發生RS的概率大致相同[11]。目前關于化療對轉化的影響仍存在爭議，本例轉化為ALL與FC化療引起第二腫瘤是否有關暫不明確。YUN等[8]報道1例通過檢測BCR基因重排及IgH可變區基因序列證實CLL與ALL為共同的B淋巴細胞起源，證實為CLL轉化為ALL，并非第二腫瘤。本例患者雖未完善克隆相關檢測，但發生轉化前后均存在P53基因信號缺失，初診CLL時無染色體異常，轉化為ALL時出現多條染色體改變，考慮為部分CLL細胞轉化為ALL所致。RS中抑癌基因突變與轉化的發生密切相關[12-13]，P53抑癌基因突變可增加基因組不穩定性，降低細胞對DNA損傷的修復能力，也可能間接影響與細胞增殖相關的途徑，或作為與微環境的重要橋梁。有研究報道，轉化為ALL的病例中均存在P53抑癌基因突變[2,8]，支持上述觀點。同樣本例患者也存在P53基因突變，由此推測P53基因突變可能為轉化ALL的危險因素。

由于CLL轉化為ALL的發生率低，目前暫無統一治療方案及指南推薦。CHAKHACHIRO等[4]對2例轉化為BCR/ABL1陽性的ALL患者先后予伊馬替尼聯合環磷酰胺+長春新堿+吡柔比星+地塞牙松或甲氧蝶呤+阿糖胞苷(Hyper-CVAD)方案、利妥昔單抗及TKI治療后，1例患者無病生存達24個月，1例患者5年后死亡，針對BCR/ABL陽性的患者予以靶向治療聯合強效化療可能會延長患者的無病生存期。這可能與利妥昔單抗作用于發生突變的B淋巴細胞及TKI作用于BCR-ABL融合基因或類似基因表達有關。相反，報道中轉化為BCR/ABL陰性的ALL患者病情進展較快，預后差。本例患者轉化為BCR/ABL陰性的ALL，轉化后給予利妥昔單抗聯合苦參堿聯合長春堿+柔紅霉素+強的松(VDP)方案化療1個療程后疾病即部分緩解，提示此方案獲益，因患者未繼續治療而出現病情進展，所以未能探知后續療效。KHARFAN-DABAJA等[14]對10例發生RS的患者進行異基因造血干細胞移植，4年生存率為50%，術后1年和4年無復發病死率均為40%，4年復發率為10%，并提出異基因造血干細胞移植是治療RS患者的一種有效方法。針對轉化為BCR/ABL陰性的ALL患者，異基因造血干細胞移植可能為一種有效的治療方法。

綜上所述，CLL轉化為ALL病例較為罕見，發病機制仍未確定，靶向治療聯合強效化療可能會使患者獲益，但由于研究較少，目前改善患者預后的治療有待進一步研究。