PPOS方案對基礎FSH/LH不同的卵巢功能減退患者IVF-ET結局的研究*

于春梅，戴秀亮，曹 芳，高亭亭，夏西洋，王宇峰

(江蘇省常州市婦幼保健院生殖中心 213003)

隨著人們生活習慣及社會環境的變化，不孕人群的比例逐年增加，尤其是卵巢儲備功能減退(decreasing ovarian reserve，DOR)女性越來越多；再加上國家二孩政策的開放，將有更多的高齡女性選擇再生育，而高齡女性也是DOR的高危人群。DOR患者比例增大嚴重影響體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率。目前，針對DOR患者微刺激方案是較為常用的方法之一，但仍有部分患者不能有效抑制內源性黃體生成素(LH)峰的發生。目前，高孕激素促排卵(PPOS)方案因具有周期短，費用低，有效抑制LH峰等優點，備受關注。本研究旨在討論與微刺激方案相比PPOS方案在不同卵泡刺激素(FSH)/LH比值的DOR患者IVF-ET中的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2017年6月在本院生殖中心接受IVF-ET助孕的DOR患者的臨床資料。根據促排卵方案不同分為氯米芬(CC)組[CC+人絕經期促性腺激素(HMG)]和PPOS組[甲羥孕酮(MPA)+HMG]。研究證實以基礎FSH/LH=2劃分的亞組間，患者的獲卵數、優質胚胎數存在明顯差異，即FSH/LH比值對于卵巢反應性有一定的預測價值。兩組按基礎FSH/LH比值分為FSH/LH<2組和FSH/LH≥2組。納入標準即DOR的診斷標準：(1)基礎FSH≥85 U/L；(2)年齡大于或等于35歲；(3)月經周期第3天陰道B超提示雙側竇卵小于或等于5個，以上3項符合2項即可。排除標準：(1)排除雙方任何一方染色體異常患者；(2)排除甲狀腺功能異常，生殖系統及其他全身性疾病患者；(3)男方梗阻性無精子癥或極重度少、弱、畸精子癥患者。入組的患者共346個周期，PPOS組180個周期，CC組166個周期。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1促排卵方案 口服CC促排卵方案(CC+HMG)：月經第3天開始使用CC(每片50 mg，塞浦路斯藥業有限公司)50 mg/d，同時使用HMG注射針(每支75 IU，麗珠集團麗珠制藥廠)，根據卵泡生長情況調整HMG的用藥劑量(75～300 IU)。當有3個卵泡直徑大于或等于16 mm或2個卵泡直徑大于或等于17 mm或1個卵泡直徑大于或等于18 mm時，給予醋酸曲普瑞林注射液(每支0.1 mg，德國輝凌制藥有限公司)0.2 mg和HCG(每支2 000 IU，麗珠集團麗珠制藥廠)4 000 IU扳機，34～36 h經陰道超聲取卵。口服黃體酮(P)促排卵方案(MPA+HMG)：月經第3天開始使用MPA(每片2 mg，浙江仙琚制藥)10 mg/d和HMG 150～300 IU/d至HCG扳機日。其余同CC促排卵方案。

1.2.2觀察指標 主要觀察指標為HMG用量、獲卵數、獲卵率、可移植胚胎數、優質胚胎數、優質胚胎率、胚胎利用率等。優質胚胎=Ⅰ級+Ⅱ級胚胎數。

2 結 果

2.1患者的基本情況 在FSH/LH<2與FSH/LH≥2的患者中，CC組與PPOS組年齡、不孕年限、體質量指數(BMI)，以及月經第3天基礎FSH、LH、雌二醇(E2)、T水平和竇卵泡(AFC)計數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2患者促排卵過程中血清激素水平變化 FSH/LH<2的患者中，PPOS組患者HCG注射前1 d和HCG注射當天FSH、E2和P水平均高于CC組，除HCG注射前1 d E2水平，差異均有統計學意義(P<0.05)；HCG注射前1 d和HCG注射當天LH水平低于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)。FSH/LH≥2的患者中，PPOS組患者HCG注射前1 d和HCG注射當天FSH高于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)；HCG注射前1 d和HCG注射當天LH水平低于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2、3。

2.3患者促排卵方案周期結局比較 FSH/LH<2的患者中，PPOS組患者HMG用量、HMG使用時間及優勢卵泡數(直徑大于或等于14 mm)高于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)；PPOS組患者獲卵數、成熟卵數、雙原核(2PN)卵子數、卵裂數及優質胚胎數多于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)；PPOS組周期取消率高于CC組，但差異無統計學意義(P>0.05)；PPOS組FET累積妊娠率高于CC組，差異有統計學意義(P<0.05)。FSH/LH≥2的患者中，PPOS組患者HMG用量、HMG使用時間及優勢卵泡數高于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)；PPOS組患者獲卵數、成熟卵數、2PN卵子數、卵裂數及優質胚胎數多于CC組，差異均有統計學意義(P<0.01)；PPOS組周期取消率和FET累積妊娠率略高于CC組，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者基本情況比較

表2 HCG注射前1 d患者促排卵周期血清激素水平變化

表3 HCG注射當天患者促排卵周期血清激素水平變化

表4 患者促排卵結局

3 討 論

卵巢儲備功能的評估是IVF-ET過程中個體化促排卵方案的基礎所在，常用的評估卵巢儲備功能的指標有年齡、基礎FSH/LH比值、AFC和AMH等。其中基礎FSH/LH比值及年齡因素的臨床預測價值較為肯定[1-4]。研究證實，以FSH/LH比值為2劃分的亞組間患者的獲卵數、優質胚胎數存在明顯的差異，即FSH/LH比值對于卵巢反應性有一定的預測價值。

DOR是指卵泡池內卵泡數量減少和卵泡質量下降。FSH分泌明顯升高，雌激素分泌減少，負反饋調節減弱，對垂體FSH、LH反應減弱，導致女性生育力下降。有報道顯示，在促排卵過程中，9%～24%的DOR患者發生卵巢低反應(POR)，也就是DOR往往預示著POR，如何從DOR患者有限的卵泡儲備中獲得優質卵細胞供IVF-ET使用，是目前生殖學科臨床醫生努力的方向[5]。

DOR患者的促排卵方案選擇比較關鍵。經典的垂體降調節方案通過增加促性腺激素(GN)的用量來增加獲卵數，比較適合卵巢功能正常的患者，對于DOR患者因降調過度會導致醫源性的POR，再加上周期長，用藥多，是否能增加獲卵數提高妊娠率還存在爭議。近幾年微刺激方案因具有治療周期短、經濟、并發癥少等優點，比較適合此類患者。臨床上常用的是CC微刺激方案，其原理可能是CC阻斷雌激素受體，通過降低雌激素對下丘腦的正反饋作用，抑制早發的LH峰[6]。實際臨床用藥中發現部分患者未能有效抑制LH峰的發生。本研究CC組有25例患者出現了LH升高并添加了GnRH拮抗劑，由此可見，CC并不能完全抑制早發LH峰的發生，而PPOS方案可以很好地解決這個問題。

PPOS方案是一種新型的促排卵方案，其核心原理是在雌激素上升前使用孕激素，高孕激素可以有效阻斷雌激素誘導的正反饋作用，從而抑制早發LH峰的發生。研究表明，PPOS方案適應于卵巢功能正常[7]、PCOS[8]、POR[9]及子宮內膜異位癥患者[10]，不僅可以抑制早發的LH峰，還可以提高優質胚胎率，改善內膜環境，降低OHSS的發生。

本研究結果顯示，不同FSH/LH比值PPOS組患者血清LH水平低于CC組(P<0.01)；MPA+HMG方案能夠有效抑制LH峰的發生，與相關研究結果一致[11]。DOR患者根據基礎FSH/LH比值不同分為FSH/LH<2組和FSH/LH≥2組，與CC組相比，不管是FSH/LH<2還是FSH/LH≥2的患者，PPOS組促排卵結局優質胚胎率、獲卵數、成熟卵泡數、正常受精數、優質胚胎數明顯升高(P<0.05)，說明PPOS方案在改善DOR患者卵細胞質量方面優于CC方案，可能是由于PPOS方案可以有效抑制LH的分泌，過高的LH會引起卵泡閉鎖和卵泡的過早黃素化，從而影響卵細胞質量。FSH/LH<2的患者中，PPOS組FET累積妊娠率高于CC組(P<0.05)，更進一步證實了卵細胞質量改善后胚胎發育潛力的提高。FSH/LH≥2的患者中，兩組FET累積妊娠率無明顯差異(P>0.05)，可能和樣本量較小或者胚胎發育潛力沒有明顯改善有關，需要加大樣本量進一步驗證。提示對于FSH/LH≥2的DOR患者PPOS方案酌情使用。

由于MPA和CC都會影響子宮內膜容受性，降低胚胎種植率，因此患者所獲得的胚胎均進行了冷凍,擇期進行FET。近年來，隨著冷凍技術的飛速發展，尤其是玻璃化冷凍技術的發展，保障了胚胎的凍融胚胎復蘇率和以后的胚胎種植率及臨床妊娠率。

綜上所述，PPOS方案在有效抑制DOR患者早發LH峰，增加可移植胚胎數方面優于CC方案,再加上費用低廉、應用方便、患者的接受度也較高，是一種比較理性的治療方案。本研究分析表明，FSH/LH<2的DOR患者推薦用PPOS方案，累積妊娠率明顯提高，效果顯著。對于FSH/LH≥2的DOR患者PPOS方案酌情使用。本研究尚存在一定的缺陷，因是回顧性分析，入組DOR病例共346例，樣本量較小，研究時間較短，患者中FET共283例，目前尚有患者未分娩，故暫時無法統計流產及嬰兒出生情況。PPOS也是一種新型方案，有待進一步擴大樣本量，追蹤妊娠結局及子代的安全性。