14例抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎并發心肌炎臨床分析*

馮大鶯，冷曉梅

(1.昆明醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科，昆明 650031；2.中國醫學科學院北京協和醫院風濕科，北京 100032)

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitides，AAV)是以小血管壁炎癥為特征的系統性自身免疫性疾病，以血清出現抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)為特征。AAV分為3個亞型：肉芽腫性多血管炎(原稱韋格納肉芽腫，granulomatosis with polyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎(原稱Churg Strauss綜合征，eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)，三者中GPA發病率最高，其次為MPA，EGPA較少見。不同的亞型具有各自的表型。任何器官均可受累，肺及腎臟累及常見，心肌炎雖然少見，卻為死亡和預后不良的主要危險因素之一[1]。本文通過回顧性分析病例，以提高對AAV并發心肌炎的認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2017年6月北京協和醫院診斷為AAV并發心肌炎的住院患者資料，共14例。AAV診斷：根據2012年Chapel Hill系統性血管炎分類標準判斷GPA、MPA和EGPA。AAV并發心肌炎診斷：根據臨床表現、心肌酶譜、心電圖(ECG)、超聲心動圖、心肌磁共振成像(MRI)、心肌核素掃描等檢查，同時冠狀動脈CT及造影檢查排外冠狀動脈病變引起的心肌損傷。

1.2方法 對14例AAV并發心肌炎患者的臨床表現、實驗室及影像學資料、治療及預后進行分析，總結AAV并發心肌炎的特征。

2 結 果

2.1患者一般情況 14例患者中EGPA 7例，GPA 5例，MPA 2例；年齡14～78歲，14歲患者為GPA，78歲患者為MPA；病程10 d至8年；男女比為1∶1,見表1。

2.2心肌受累情況 (1)癥狀：其中9例(64.3%)不同程度出現胸悶、心悸、憋氣、氣促、心前區疼痛、夜間不能平臥、直立性低血壓、活動能力下降等；5例(35.7%)心血管系統相關臨床癥狀輕微或缺如。 (2)心肌酶譜：7例(50.0%)肌鈣蛋白升高。(3)13例(92.8%)檢測N末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高。(4)ECG：7例(50.0%)正常；7例(50.0%)異常，主要表現為T波低平或倒置，ST段抬高或壓低，傳導阻滯、心房顫動、室上性期前收縮、逸博等心律失常。(5)超聲心動圖：所有患者超聲心動圖均異常，表現為全心擴大，心房、心室大，心包積液，肺動脈高壓輕至中度，瓣膜關閉不全；單純收縮能力下降或舒張能力下降，二者皆下降，左室射血分數(EF)下降；2例MPA均表現為單純舒張能力下降；2例心室血栓，均為EGPA；1例EGPA并發嗜酸性心內膜炎，心肌纖維化；EF下降11%～71%。(6)4例行冠狀動脈CT血管造影(CTA)：3例正常，1例輕度狹窄。(7)2例行冠狀動脈造影檢查：正常。(8)2例行心肌MRI檢查：心肌水腫，EF下降，見表1。

2.3實驗室檢查 所有EGPA心肌炎患者嗜酸性粒細胞計數[(3.76～28.82)×109/L]和絕對值(10%～87%)均升高，8例(57.1%)紅細胞沉降率(ESR)增加，8例(57.1%)C反應蛋白(CRP)水平升高，1例免疫球蛋白IgG水平升高，3例類風濕因子(RF)水平升高，最高587 IU/L，1例抗核抗體(ANA)陽性，滴度1∶100，抗可提取性核抗原(ENA)均陰性，50.0% ANCA陽性，其中5例cANCA陽性[靶抗原：蛋白酶3(PR3)]，2例ANCA陽性[靶抗原：髓過氧化物酶(MPO)]，7例EGPA心肌受累的患者ANCA均陰性，見表1。

表1 14例AAV并發心肌炎患者的臨床特征、治療及預后

續表1 14例AAV并發心肌炎患者的臨床特征、治療及預后

-：無數據

表2 各指標相關性分析矩陣

矩陣右上角：Spearman相關系數r值；矩陣左下角：P值

表3 EGPA與MPA+GPA患者各指標比較

表4 存活與死亡患者各指標比較

續表4 存活與死亡患者各指標比較

2.4伯明翰血管炎活動指數及因子評分 伯明翰血管炎活動指數為16～40分，>15分提示血管炎活動。5因子評分為1～4分，見表1。

2.5治療與預后 其中12例(85.7%)使用甲潑尼龍針500～1 000 mg沖擊治療，1例MPA由于年齡大(78歲)，合并肺部多重感染，使用甲潑尼龍針80 mg治療，最后死于彌漫性肺泡出血，肺部感染；1例GPA使用甲潑尼龍針80 mg。免疫抑制劑均使用環磷酰胺。1例并發中樞神經系統受累的GPA使用地塞米松針鞘內注射。輔助治療：免疫球蛋白、抗感染等。14例患者中，3例死亡(5因子評分4、3、2分)，病死率21.4%。其中1例為EGPA，26歲，合并腸穿孔，修補術后再次穿孔；1例MPA，78歲，合并彌漫性肺泡出血、重癥肺部感染；1例EGPA心肌損傷嚴重，63歲,心肌纖維化，中度肺動脈高壓，心室血栓，肺部多重感染(真菌、細菌、病毒)，放棄治療；1例失訪；其余10例病情控制穩定，心功能改善。

2.6各指標相關性分析 相關性分析顯示，患者ESR與CRP水平、血管炎活動指數呈正相關(r=0.669，P=0.017；r=0.708，P=0.010)，見表2。

2.7EGPA與MPA+GPA患者各指標比較 EGPA較MPA+GPA患者肌鈣蛋白水平升高(P=0.032)，EGPA與MPA+GPA患者EF、NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.8存活與死亡患者各指標比較 死亡患者的5因子評分高于存活患者(P=0.035)，見表4。

3 討 論

AAV為小血管壁炎癥，是臨床表型異質性的一組疾病，以血清出現ANCA，很少或無免疫復合物沉積為特征。AAV具有許多共同的臨床特征，包括非特異性炎癥癥候群，如：疲乏無力、發熱、貧血、體質量下降等，以及特異性器官受累的臨床表現，如：皮疹、滑膜炎等。EGPA和GPA有肉芽腫形成，而MPA無肉芽腫形成，因此在臨床特點及影像學表現方面有其自身的特點。EGPA與哮喘、嗜酸性粒細胞浸潤、嗜酸性肉芽腫形成有關。GPA特征表現為耳、鼻、喉和呼吸器官受累，壞死性肉芽腫形成引起鼻竇炎、流涕、鼻中隔損傷、聽力下降和咯血。MPA無肉芽腫形成、哮喘及上呼吸道表現，腎受累最為常見。

腎臟、肺是AAV最常見的受累器官。心臟受累并不是常見的并發癥，AAV心臟受累包括：心包炎、冠狀動脈病變、心肌炎、傳導系統與瓣膜病變，其中前兩者較為多見。AAV并發心肌炎的發生率報道不一致，取決于疾病活動度和檢查手段。EGPA并發心肌炎發生率(50%)最高，其次為GPA(低于25%)，MPA罕見。

本研究7例EGPA患者并發心肌炎，嗜酸性粒細胞計數和絕對值均升高，ANCA均為陰性。EGPA并發心肌受累主要由于嗜酸性粒細胞浸潤心肌，而ANCA在EGPA并發心肌炎中并不發揮作用。嗜酸性粒細胞脫顆粒釋放堿性蛋白和嗜酸性陽離子蛋白，導致心肌細胞壞死和器官纖維化[2-3]。ANCA陽性的患者更容易出現壞死性血管炎相關的臨床表現，如腎小球腎炎、周圍神經炎和皮疹，而ANCA陰性的EGPA患者肺、心臟容易受累[4]。學者們將EGPA并發心肌炎分3個階段。(1)第1階段：急性心肌細胞壞死，以嗜酸性粒細胞浸潤和損傷心肌細胞為特征；(2)第2階段：血栓形成階段；(3)第3階段：纖維疤痕組織形成，導致不可逆的心功能障礙。本組EGPA并發心肌炎患者年齡多在23～42歲，僅1例63歲，男∶女為2∶5。以往文獻總結EGPA并發心肌炎具有以下特點：發病年齡越小，越容易出現心肌炎，預后越差；女性EGPA并發心肌炎平均年齡大于男性；通常患者有嚴重的哮喘病史；嗜酸性粒細胞明顯增高(當嗜酸性粒細胞比例大于20%，計數大于8.1×109/L時，開始浸潤心肌)，而ANCA通常陰性[5]。

本組5例GPA并發心肌炎均為男性，PR3均陽性。ANCA為GPA心肌損傷的重要機制，可致壞死性小血管炎和心肌肉芽腫形成[6-7]。炎性肉芽腫浸潤局部心肌組織，如心房、心室等。心肌細胞發生大片狀壞死，導致心臟泵功能或節律異常，血栓形成，心力衰竭，可能進展至心肌病[8]。有學者認為，GPA心臟受累是疾病復發的危險因素[9]。

MPA發病率低于GPA，患者年齡大于50歲，男性多見[10]，腎臟是最常見的受累器官，發生率約79%。心臟受累少見，發生率為20%左右，心肌炎更為罕見。通常發生在多系統受累的背景下。MPA的病理特征為小血管節段性纖維素樣壞死，無肉芽腫形成[11]。本組2例MPA并發心肌炎患者，MPO均為陽性。MPA的心肌損傷通常認為由ANCA直接損傷心肌所致。MPA并發心肌炎的文獻報道較少。尸檢發現，心臟小血管纖維素樣壞死和炎性細胞浸潤，心肌細胞缺血壞死[12]。

AAV的心臟表現各異，隱匿起病或起病即出現嚴重的危及生命的表現，如胸痛、心悸、心源性休克和心律失常等。現階段AAV并發心肌炎的診斷主要依據臨床表現，如心肌酶、心電圖及超聲心動圖檢查。心肌MRI的運用有助于發現亞臨床及無癥狀的心肌炎，對心臟結構、功能及炎癥全面和準確的評估[13]。

本組AAV并發心肌炎14例，大部分出現血清炎性指標升高，心肌損傷指標肌鈣蛋白和NT-proBNP升高多見。經治療好轉后，上述指標隨之恢復正常。心功能改善，EF恢復。然而，本研究心肌損傷指標EF、NT-proBNP、肌鈣蛋白與ESR、CRP、伯明翰血管炎活動指數、5因子評分無相關性。可能是由于樣本量小，AAV的3種類型心肌損傷機制不同等原因。EGPA心肌炎ANCA均陰性，EGPA較MPA和GPA肌鈣蛋白升高明顯，但需要大樣本進一步證明。本AAV并發心肌炎伯明翰血管炎活動評分為16～40分，均大于15分，AAV并發心肌炎發生于疾病活動期。本研究提示：5因子評分與死亡相關，死亡患者5因子評分高。評分為0、1、≥2分時，其5年病死率分別為9%、21% 和40%[14]。

心臟受累無論是臨床期還是亞臨床期，均提示預后不良。AAV并發心肌炎早期合理治療有助于改善心肌功能，避免心肌疤痕及纖維化形成。大劑量糖皮質激素聯合環磷酰胺為AAV并發心肌炎標準治療方案，報道使用利妥昔單抗治療獲得收益[15]。本研究14例AAV并發心肌炎經激素及免疫抑制劑治療后，11例病情改善，心功能恢復。AAV并發心肌炎早期發現，積極治療，大部分病變是可逆的。

綜上所述，心肌炎不是AAV的常見并發癥，發生于疾病活動期。有的患者隱匿起病，超聲心動圖檢查為發現心肌炎有價值的診斷工具，心肌MRI全面評價心肌炎癥、心功能及結構情況，有助于發現隱匿或處于亞臨床的患者。心肌受累為死亡和預后不良的危險因素，早期發現和合理治療有助于改善心功能，提高預后。