14例抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎并發(fā)心肌炎臨床分析*

馮大鶯，冷曉梅

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明 650031；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100032)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitides，AAV)是以小血管壁炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以血清出現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)為特征。AAV分為3個(gè)亞型：肉芽腫性多血管炎(原稱韋格納肉芽腫，granulomatosis with polyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(原稱Churg Strauss綜合征，eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)，三者中GPA發(fā)病率最高，其次為MPA，EGPA較少見(jiàn)。不同的亞型具有各自的表型。任何器官均可受累，肺及腎臟累及常見(jiàn)，心肌炎雖然少見(jiàn)，卻為死亡和預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素之一[1]。本文通過(guò)回顧性分析病例，以提高對(duì)AAV并發(fā)心肌炎的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2017年6月北京協(xié)和醫(yī)院診斷為AAV并發(fā)心肌炎的住院患者資料，共14例。AAV診斷：根據(jù)2012年Chapel Hill系統(tǒng)性血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)判斷GPA、MPA和EGPA。AAV并發(fā)心肌炎診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)、心肌酶譜、心電圖(ECG)、超聲心動(dòng)圖、心肌磁共振成像(MRI)、心肌核素掃描等檢查，同時(shí)冠狀動(dòng)脈CT及造影檢查排外冠狀動(dòng)脈病變引起的心肌損傷。

1.2方法 對(duì)14例AAV并發(fā)心肌炎患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料、治療及預(yù)后進(jìn)行分析，總結(jié)AAV并發(fā)心肌炎的特征。

2 結(jié) 果

2.1患者一般情況 14例患者中EGPA 7例，GPA 5例，MPA 2例；年齡14～78歲，14歲患者為GPA，78歲患者為MPA；病程10 d至8年；男女比為1∶1,見(jiàn)表1。

2.2心肌受累情況 (1)癥狀：其中9例(64.3%)不同程度出現(xiàn)胸悶、心悸、憋氣、氣促、心前區(qū)疼痛、夜間不能平臥、直立性低血壓、活動(dòng)能力下降等；5例(35.7%)心血管系統(tǒng)相關(guān)臨床癥狀輕微或缺如。 (2)心肌酶譜：7例(50.0%)肌鈣蛋白升高。(3)13例(92.8%)檢測(cè)N末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高。(4)ECG：7例(50.0%)正常；7例(50.0%)異常，主要表現(xiàn)為T波低平或倒置，ST段抬高或壓低，傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、室上性期前收縮、逸博等心律失常。(5)超聲心動(dòng)圖：所有患者超聲心動(dòng)圖均異常，表現(xiàn)為全心擴(kuò)大，心房、心室大，心包積液，肺動(dòng)脈高壓輕至中度，瓣膜關(guān)閉不全；單純收縮能力下降或舒張能力下降，二者皆下降，左室射血分?jǐn)?shù)(EF)下降；2例MPA均表現(xiàn)為單純舒張能力下降；2例心室血栓，均為EGPA；1例EGPA并發(fā)嗜酸性心內(nèi)膜炎，心肌纖維化；EF下降11%～71%。(6)4例行冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CTA)：3例正常，1例輕度狹窄。(7)2例行冠狀動(dòng)脈造影檢查：正常。(8)2例行心肌MRI檢查：心肌水腫，EF下降，見(jiàn)表1。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 所有EGPA心肌炎患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[(3.76～28.82)×109/L]和絕對(duì)值(10%～87%)均升高，8例(57.1%)紅細(xì)胞沉降率(ESR)增加，8例(57.1%)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高，1例免疫球蛋白IgG水平升高，3例類風(fēng)濕因子(RF)水平升高，最高587 IU/L，1例抗核抗體(ANA)陽(yáng)性，滴度1∶100，抗可提取性核抗原(ENA)均陰性，50.0% ANCA陽(yáng)性，其中5例cANCA陽(yáng)性[靶抗原：蛋白酶3(PR3)]，2例ANCA陽(yáng)性[靶抗原：髓過(guò)氧化物酶(MPO)]，7例EGPA心肌受累的患者ANCA均陰性，見(jiàn)表1。

表1 14例AAV并發(fā)心肌炎患者的臨床特征、治療及預(yù)后

續(xù)表1 14例AAV并發(fā)心肌炎患者的臨床特征、治療及預(yù)后

-：無(wú)數(shù)據(jù)

表2 各指標(biāo)相關(guān)性分析矩陣

矩陣右上角：Spearman相關(guān)系數(shù)r值；矩陣左下角：P值

表3 EGPA與MPA+GPA患者各指標(biāo)比較

表4 存活與死亡患者各指標(biāo)比較

續(xù)表4 存活與死亡患者各指標(biāo)比較

2.4伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)及因子評(píng)分 伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)為16～40分，>15分提示血管炎活動(dòng)。5因子評(píng)分為1～4分，見(jiàn)表1。

2.5治療與預(yù)后 其中12例(85.7%)使用甲潑尼龍針500～1 000 mg沖擊治療，1例MPA由于年齡大(78歲)，合并肺部多重感染，使用甲潑尼龍針80 mg治療，最后死于彌漫性肺泡出血，肺部感染；1例GPA使用甲潑尼龍針80 mg。免疫抑制劑均使用環(huán)磷酰胺。1例并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的GPA使用地塞米松針鞘內(nèi)注射。輔助治療：免疫球蛋白、抗感染等。14例患者中，3例死亡(5因子評(píng)分4、3、2分)，病死率21.4%。其中1例為EGPA，26歲，合并腸穿孔，修補(bǔ)術(shù)后再次穿孔；1例MPA，78歲，合并彌漫性肺泡出血、重癥肺部感染；1例EGPA心肌損傷嚴(yán)重，63歲,心肌纖維化，中度肺動(dòng)脈高壓，心室血栓，肺部多重感染(真菌、細(xì)菌、病毒)，放棄治療；1例失訪；其余10例病情控制穩(wěn)定，心功能改善。

2.6各指標(biāo)相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，患者ESR與CRP水平、血管炎活動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.669，P=0.017；r=0.708，P=0.010)，見(jiàn)表2。

2.7EGPA與MPA+GPA患者各指標(biāo)比較 EGPA較MPA+GPA患者肌鈣蛋白水平升高(P=0.032)，EGPA與MPA+GPA患者EF、NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.8存活與死亡患者各指標(biāo)比較 死亡患者的5因子評(píng)分高于存活患者(P=0.035)，見(jiàn)表4。

3 討 論

AAV為小血管壁炎癥，是臨床表型異質(zhì)性的一組疾病，以血清出現(xiàn)ANCA，很少或無(wú)免疫復(fù)合物沉積為特征。AAV具有許多共同的臨床特征，包括非特異性炎癥癥候群，如：疲乏無(wú)力、發(fā)熱、貧血、體質(zhì)量下降等，以及特異性器官受累的臨床表現(xiàn)，如：皮疹、滑膜炎等。EGPA和GPA有肉芽腫形成，而MPA無(wú)肉芽腫形成，因此在臨床特點(diǎn)及影像學(xué)表現(xiàn)方面有其自身的特點(diǎn)。EGPA與哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸性肉芽腫形成有關(guān)。GPA特征表現(xiàn)為耳、鼻、喉和呼吸器官受累，壞死性肉芽腫形成引起鼻竇炎、流涕、鼻中隔損傷、聽力下降和咯血。MPA無(wú)肉芽腫形成、哮喘及上呼吸道表現(xiàn)，腎受累最為常見(jiàn)。

腎臟、肺是AAV最常見(jiàn)的受累器官。心臟受累并不是常見(jiàn)的并發(fā)癥，AAV心臟受累包括：心包炎、冠狀動(dòng)脈病變、心肌炎、傳導(dǎo)系統(tǒng)與瓣膜病變，其中前兩者較為多見(jiàn)。AAV并發(fā)心肌炎的發(fā)生率報(bào)道不一致，取決于疾病活動(dòng)度和檢查手段。EGPA并發(fā)心肌炎發(fā)生率(50%)最高，其次為GPA(低于25%)，MPA罕見(jiàn)。

本研究7例EGPA患者并發(fā)心肌炎，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和絕對(duì)值均升高，ANCA均為陰性。EGPA并發(fā)心肌受累主要由于嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心肌，而ANCA在EGPA并發(fā)心肌炎中并不發(fā)揮作用。嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒釋放堿性蛋白和嗜酸性陽(yáng)離子蛋白，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和器官纖維化[2-3]。ANCA陽(yáng)性的患者更容易出現(xiàn)壞死性血管炎相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如腎小球腎炎、周圍神經(jīng)炎和皮疹，而ANCA陰性的EGPA患者肺、心臟容易受累[4]。學(xué)者們將EGPA并發(fā)心肌炎分3個(gè)階段。(1)第1階段：急性心肌細(xì)胞壞死，以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷心肌細(xì)胞為特征；(2)第2階段：血栓形成階段；(3)第3階段：纖維疤痕組織形成，導(dǎo)致不可逆的心功能障礙。本組EGPA并發(fā)心肌炎患者年齡多在23～42歲，僅1例63歲，男∶女為2∶5。以往文獻(xiàn)總結(jié)EGPA并發(fā)心肌炎具有以下特點(diǎn)：發(fā)病年齡越小，越容易出現(xiàn)心肌炎，預(yù)后越差；女性EGPA并發(fā)心肌炎平均年齡大于男性；通常患者有嚴(yán)重的哮喘病史；嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高(當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞比例大于20%，計(jì)數(shù)大于8.1×109/L時(shí)，開始浸潤(rùn)心肌)，而ANCA通常陰性[5]。

本組5例GPA并發(fā)心肌炎均為男性，PR3均陽(yáng)性。ANCA為GPA心肌損傷的重要機(jī)制，可致壞死性小血管炎和心肌肉芽腫形成[6-7]。炎性肉芽腫浸潤(rùn)局部心肌組織，如心房、心室等。心肌細(xì)胞發(fā)生大片狀壞死，導(dǎo)致心臟泵功能或節(jié)律異常，血栓形成，心力衰竭，可能進(jìn)展至心肌病[8]。有學(xué)者認(rèn)為，GPA心臟受累是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[9]。

MPA發(fā)病率低于GPA，患者年齡大于50歲，男性多見(jiàn)[10]，腎臟是最常見(jiàn)的受累器官，發(fā)生率約79%。心臟受累少見(jiàn)，發(fā)生率為20%左右，心肌炎更為罕見(jiàn)。通常發(fā)生在多系統(tǒng)受累的背景下。MPA的病理特征為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死，無(wú)肉芽腫形成[11]。本組2例MPA并發(fā)心肌炎患者，MPO均為陽(yáng)性。MPA的心肌損傷通常認(rèn)為由ANCA直接損傷心肌所致。MPA并發(fā)心肌炎的文獻(xiàn)報(bào)道較少。尸檢發(fā)現(xiàn)，心臟小血管纖維素樣壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，心肌細(xì)胞缺血壞死[12]。

AAV的心臟表現(xiàn)各異，隱匿起病或起病即出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的表現(xiàn)，如胸痛、心悸、心源性休克和心律失常等。現(xiàn)階段AAV并發(fā)心肌炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，如心肌酶、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查。心肌MRI的運(yùn)用有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床及無(wú)癥狀的心肌炎，對(duì)心臟結(jié)構(gòu)、功能及炎癥全面和準(zhǔn)確的評(píng)估[13]。

本組AAV并發(fā)心肌炎14例，大部分出現(xiàn)血清炎性指標(biāo)升高，心肌損傷指標(biāo)肌鈣蛋白和NT-proBNP升高多見(jiàn)。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，上述指標(biāo)隨之恢復(fù)正常。心功能改善，EF恢復(fù)。然而，本研究心肌損傷指標(biāo)EF、NT-proBNP、肌鈣蛋白與ESR、CRP、伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)、5因子評(píng)分無(wú)相關(guān)性。可能是由于樣本量小，AAV的3種類型心肌損傷機(jī)制不同等原因。EGPA心肌炎ANCA均陰性，EGPA較MPA和GPA肌鈣蛋白升高明顯，但需要大樣本進(jìn)一步證明。本AAV并發(fā)心肌炎伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分為16～40分，均大于15分，AAV并發(fā)心肌炎發(fā)生于疾病活動(dòng)期。本研究提示：5因子評(píng)分與死亡相關(guān)，死亡患者5因子評(píng)分高。評(píng)分為0、1、≥2分時(shí)，其5年病死率分別為9%、21% 和40%[14]。

心臟受累無(wú)論是臨床期還是亞臨床期，均提示預(yù)后不良。AAV并發(fā)心肌炎早期合理治療有助于改善心肌功能，避免心肌疤痕及纖維化形成。大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺為AAV并發(fā)心肌炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案，報(bào)道使用利妥昔單抗治療獲得收益[15]。本研究14例AAV并發(fā)心肌炎經(jīng)激素及免疫抑制劑治療后，11例病情改善，心功能恢復(fù)。AAV并發(fā)心肌炎早期發(fā)現(xiàn)，積極治療，大部分病變是可逆的。

綜上所述，心肌炎不是AAV的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生于疾病活動(dòng)期。有的患者隱匿起病，超聲心動(dòng)圖檢查為發(fā)現(xiàn)心肌炎有價(jià)值的診斷工具，心肌MRI全面評(píng)價(jià)心肌炎癥、心功能及結(jié)構(gòu)情況，有助于發(fā)現(xiàn)隱匿或處于亞臨床的患者。心肌受累為死亡和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，早期發(fā)現(xiàn)和合理治療有助于改善心功能，提高預(yù)后。