馮大鶯,冷曉梅
(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,昆明 650031;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科,北京 100032)
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitides,AAV)是以小血管壁炎癥為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,以血清出現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)為特征。AAV分為3個(gè)亞型:肉芽腫性多血管炎(原稱韋格納肉芽腫,granulomatosis with polyangiitis,GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(原稱Churg Strauss綜合征,eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA),三者中GPA發(fā)病率最高,其次為MPA,EGPA較少見(jiàn)。不同的亞型具有各自的表型。任何器官均可受累,肺及腎臟累及常見(jiàn),心肌炎雖然少見(jiàn),卻為死亡和預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素之一[1]。本文通過(guò)回顧性分析病例,以提高對(duì)AAV并發(fā)心肌炎的認(rèn)識(shí),現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1一般資料 收集2012年1月至2017年6月北京協(xié)和醫(yī)院診斷為AAV并發(fā)心肌炎的住院患者資料,共14例。AAV診斷:根據(jù)2012年Chapel Hill系統(tǒng)性血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)判斷GPA、MPA和EGPA。AAV并發(fā)心肌炎診斷:根據(jù)臨床表現(xiàn)、心肌酶譜、心電圖(ECG)、超聲心動(dòng)圖、心肌磁共振成像(MRI)、心肌核素掃描等檢查,同時(shí)冠狀動(dòng)脈CT及造影檢查排外冠狀動(dòng)脈病變引起的心肌損傷。
1.2方法 對(duì)14例AAV并發(fā)心肌炎患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料、治療及預(yù)后進(jìn)行分析,總結(jié)AAV并發(fā)心肌炎的特征。

2.1患者一般情況 14例患者中EGPA 7例,GPA 5例,MPA 2例;年齡14~78歲,14歲患者為GPA,78歲患者為MPA;病程10 d至8年;男女比為1∶1,見(jiàn)表1。
2.2心肌受累情況 (1)癥狀:其中9例(64.3%)不同程度出現(xiàn)胸悶、心悸、憋氣、氣促、心前區(qū)疼痛、夜間不能平臥、直立性低血壓、活動(dòng)能力下降等;5例(35.7%)心血管系統(tǒng)相關(guān)臨床癥狀輕微或缺如。 (2)心肌酶譜:7例(50.0%)肌鈣蛋白升高。(3)13例(92.8%)檢測(cè)N末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高。(4)ECG:7例(50.0%)正常;7例(50.0%)異常,主要表現(xiàn)為T波低平或倒置,ST段抬高或壓低,傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、室上性期前收縮、逸博等心律失常。(5)超聲心動(dòng)圖:所有患者超聲心動(dòng)圖均異常,表現(xiàn)為全心擴(kuò)大,心房、心室大,心包積液,肺動(dòng)脈高壓輕至中度,瓣膜關(guān)閉不全;單純收縮能力下降或舒張能力下降,二者皆下降,左室射血分?jǐn)?shù)(EF)下降;2例MPA均表現(xiàn)為單純舒張能力下降;2例心室血栓,均為EGPA;1例EGPA并發(fā)嗜酸性心內(nèi)膜炎,心肌纖維化;EF下降11%~71%。(6)4例行冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CTA):3例正常,1例輕度狹窄。(7)2例行冠狀動(dòng)脈造影檢查:正常。(8)2例行心肌MRI檢查:心肌水腫,EF下降,見(jiàn)表1。
2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 所有EGPA心肌炎患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[(3.76~28.82)×109/L]和絕對(duì)值(10%~87%)均升高,8例(57.1%)紅細(xì)胞沉降率(ESR)增加,8例(57.1%)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高,1例免疫球蛋白IgG水平升高,3例類風(fēng)濕因子(RF)水平升高,最高587 IU/L,1例抗核抗體(ANA)陽(yáng)性,滴度1∶100,抗可提取性核抗原(ENA)均陰性,50.0% ANCA陽(yáng)性,其中5例cANCA陽(yáng)性[靶抗原:蛋白酶3(PR3)],2例ANCA陽(yáng)性[靶抗原:髓過(guò)氧化物酶(MPO)],7例EGPA心肌受累的患者ANCA均陰性,見(jiàn)表1。

表1 14例AAV并發(fā)心肌炎患者的臨床特征、治療及預(yù)后

續(xù)表1 14例AAV并發(fā)心肌炎患者的臨床特征、治療及預(yù)后
-:無(wú)數(shù)據(jù)

表2 各指標(biāo)相關(guān)性分析矩陣
矩陣右上角:Spearman相關(guān)系數(shù)r值;矩陣左下角:P值

表3 EGPA與MPA+GPA患者各指標(biāo)比較

表4 存活與死亡患者各指標(biāo)比較

續(xù)表4 存活與死亡患者各指標(biāo)比較
2.4伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)及因子評(píng)分 伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)為16~40分,>15分提示血管炎活動(dòng)。5因子評(píng)分為1~4分,見(jiàn)表1。
2.5治療與預(yù)后 其中12例(85.7%)使用甲潑尼龍針500~1 000 mg沖擊治療,1例MPA由于年齡大(78歲),合并肺部多重感染,使用甲潑尼龍針80 mg治療,最后死于彌漫性肺泡出血,肺部感染;1例GPA使用甲潑尼龍針80 mg。免疫抑制劑均使用環(huán)磷酰胺。1例并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的GPA使用地塞米松針鞘內(nèi)注射。輔助治療:免疫球蛋白、抗感染等。14例患者中,3例死亡(5因子評(píng)分4、3、2分),病死率21.4%。其中1例為EGPA,26歲,合并腸穿孔,修補(bǔ)術(shù)后再次穿孔;1例MPA,78歲,合并彌漫性肺泡出血、重癥肺部感染;1例EGPA心肌損傷嚴(yán)重,63歲,心肌纖維化,中度肺動(dòng)脈高壓,心室血栓,肺部多重感染(真菌、細(xì)菌、病毒),放棄治療;1例失訪;其余10例病情控制穩(wěn)定,心功能改善。
2.6各指標(biāo)相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示,患者ESR與CRP水平、血管炎活動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.669,P=0.017;r=0.708,P=0.010),見(jiàn)表2。
2.7EGPA與MPA+GPA患者各指標(biāo)比較 EGPA較MPA+GPA患者肌鈣蛋白水平升高(P=0.032),EGPA與MPA+GPA患者EF、NT-proBNP水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。
2.8存活與死亡患者各指標(biāo)比較 死亡患者的5因子評(píng)分高于存活患者(P=0.035),見(jiàn)表4。
AAV為小血管壁炎癥,是臨床表型異質(zhì)性的一組疾病,以血清出現(xiàn)ANCA,很少或無(wú)免疫復(fù)合物沉積為特征。AAV具有許多共同的臨床特征,包括非特異性炎癥癥候群,如:疲乏無(wú)力、發(fā)熱、貧血、體質(zhì)量下降等,以及特異性器官受累的臨床表現(xiàn),如:皮疹、滑膜炎等。EGPA和GPA有肉芽腫形成,而MPA無(wú)肉芽腫形成,因此在臨床特點(diǎn)及影像學(xué)表現(xiàn)方面有其自身的特點(diǎn)。EGPA與哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸性肉芽腫形成有關(guān)。GPA特征表現(xiàn)為耳、鼻、喉和呼吸器官受累,壞死性肉芽腫形成引起鼻竇炎、流涕、鼻中隔損傷、聽力下降和咯血。MPA無(wú)肉芽腫形成、哮喘及上呼吸道表現(xiàn),腎受累最為常見(jiàn)。
腎臟、肺是AAV最常見(jiàn)的受累器官。心臟受累并不是常見(jiàn)的并發(fā)癥,AAV心臟受累包括:心包炎、冠狀動(dòng)脈病變、心肌炎、傳導(dǎo)系統(tǒng)與瓣膜病變,其中前兩者較為多見(jiàn)。AAV并發(fā)心肌炎的發(fā)生率報(bào)道不一致,取決于疾病活動(dòng)度和檢查手段。EGPA并發(fā)心肌炎發(fā)生率(50%)最高,其次為GPA(低于25%),MPA罕見(jiàn)。
本研究7例EGPA患者并發(fā)心肌炎,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和絕對(duì)值均升高,ANCA均為陰性。EGPA并發(fā)心肌受累主要由于嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心肌,而ANCA在EGPA并發(fā)心肌炎中并不發(fā)揮作用。嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒釋放堿性蛋白和嗜酸性陽(yáng)離子蛋白,導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和器官纖維化[2-3]。ANCA陽(yáng)性的患者更容易出現(xiàn)壞死性血管炎相關(guān)的臨床表現(xiàn),如腎小球腎炎、周圍神經(jīng)炎和皮疹,而ANCA陰性的EGPA患者肺、心臟容易受累[4]。學(xué)者們將EGPA并發(fā)心肌炎分3個(gè)階段。(1)第1階段:急性心肌細(xì)胞壞死,以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷心肌細(xì)胞為特征;(2)第2階段:血栓形成階段;(3)第3階段:纖維疤痕組織形成,導(dǎo)致不可逆的心功能障礙。本組EGPA并發(fā)心肌炎患者年齡多在23~42歲,僅1例63歲,男∶女為2∶5。以往文獻(xiàn)總結(jié)EGPA并發(fā)心肌炎具有以下特點(diǎn):發(fā)病年齡越小,越容易出現(xiàn)心肌炎,預(yù)后越差;女性EGPA并發(fā)心肌炎平均年齡大于男性;通常患者有嚴(yán)重的哮喘病史;嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高(當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞比例大于20%,計(jì)數(shù)大于8.1×109/L時(shí),開始浸潤(rùn)心肌),而ANCA通常陰性[5]。
本組5例GPA并發(fā)心肌炎均為男性,PR3均陽(yáng)性。ANCA為GPA心肌損傷的重要機(jī)制,可致壞死性小血管炎和心肌肉芽腫形成[6-7]。炎性肉芽腫浸潤(rùn)局部心肌組織,如心房、心室等。心肌細(xì)胞發(fā)生大片狀壞死,導(dǎo)致心臟泵功能或節(jié)律異常,血栓形成,心力衰竭,可能進(jìn)展至心肌病[8]。有學(xué)者認(rèn)為,GPA心臟受累是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[9]。
MPA發(fā)病率低于GPA,患者年齡大于50歲,男性多見(jiàn)[10],腎臟是最常見(jiàn)的受累器官,發(fā)生率約79%。心臟受累少見(jiàn),發(fā)生率為20%左右,心肌炎更為罕見(jiàn)。通常發(fā)生在多系統(tǒng)受累的背景下。MPA的病理特征為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死,無(wú)肉芽腫形成[11]。本組2例MPA并發(fā)心肌炎患者,MPO均為陽(yáng)性。MPA的心肌損傷通常認(rèn)為由ANCA直接損傷心肌所致。MPA并發(fā)心肌炎的文獻(xiàn)報(bào)道較少。尸檢發(fā)現(xiàn),心臟小血管纖維素樣壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),心肌細(xì)胞缺血壞死[12]。
AAV的心臟表現(xiàn)各異,隱匿起病或起病即出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的表現(xiàn),如胸痛、心悸、心源性休克和心律失常等。現(xiàn)階段AAV并發(fā)心肌炎的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn),如心肌酶、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查。心肌MRI的運(yùn)用有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床及無(wú)癥狀的心肌炎,對(duì)心臟結(jié)構(gòu)、功能及炎癥全面和準(zhǔn)確的評(píng)估[13]。
本組AAV并發(fā)心肌炎14例,大部分出現(xiàn)血清炎性指標(biāo)升高,心肌損傷指標(biāo)肌鈣蛋白和NT-proBNP升高多見(jiàn)。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后,上述指標(biāo)隨之恢復(fù)正常。心功能改善,EF恢復(fù)。然而,本研究心肌損傷指標(biāo)EF、NT-proBNP、肌鈣蛋白與ESR、CRP、伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)、5因子評(píng)分無(wú)相關(guān)性。可能是由于樣本量小,AAV的3種類型心肌損傷機(jī)制不同等原因。EGPA心肌炎ANCA均陰性,EGPA較MPA和GPA肌鈣蛋白升高明顯,但需要大樣本進(jìn)一步證明。本AAV并發(fā)心肌炎伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分為16~40分,均大于15分,AAV并發(fā)心肌炎發(fā)生于疾病活動(dòng)期。本研究提示:5因子評(píng)分與死亡相關(guān),死亡患者5因子評(píng)分高。評(píng)分為0、1、≥2分時(shí),其5年病死率分別為9%、21% 和40%[14]。
心臟受累無(wú)論是臨床期還是亞臨床期,均提示預(yù)后不良。AAV并發(fā)心肌炎早期合理治療有助于改善心肌功能,避免心肌疤痕及纖維化形成。大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺為AAV并發(fā)心肌炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案,報(bào)道使用利妥昔單抗治療獲得收益[15]。本研究14例AAV并發(fā)心肌炎經(jīng)激素及免疫抑制劑治療后,11例病情改善,心功能恢復(fù)。AAV并發(fā)心肌炎早期發(fā)現(xiàn),積極治療,大部分病變是可逆的。
綜上所述,心肌炎不是AAV的常見(jiàn)并發(fā)癥,發(fā)生于疾病活動(dòng)期。有的患者隱匿起病,超聲心動(dòng)圖檢查為發(fā)現(xiàn)心肌炎有價(jià)值的診斷工具,心肌MRI全面評(píng)價(jià)心肌炎癥、心功能及結(jié)構(gòu)情況,有助于發(fā)現(xiàn)隱匿或處于亞臨床的患者。心肌受累為死亡和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,早期發(fā)現(xiàn)和合理治療有助于改善心功能,提高預(yù)后。