單唾液酸四己糖神經節苷脂聯合亞低溫治療新生兒窒息并發缺氧缺血性腦病的預后評價

杜蕓蕓,張利平

(1.陜西省安康市婦幼保健院高新院區 新生兒科,陜西 安康,725000;2.延安大學附屬醫院 產科二病區,陜西 延安,716000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒窒息重度并發癥，是危害新生兒身體健康，導致新生兒死亡的重要原因[1]。相關調查[2]發現，發展中國家每千名活產嬰兒中有26名嬰兒發生HIE,HIE在中國發病率為0.3%～0.6%,30%患兒死于圍生期。目前，臨床尚無規范、有序治療，主要以營養神經、減輕腦損傷、改善腦血流常規治療為主[3]。但新生兒窒息并發HIE起病急、發展迅速、預后差，多數存活患兒遺留神經功能障礙，且該病病理過程是由多因素、多環節造成，任何單一神經保護方法均不能阻斷神經元死亡級聯反應[4-5]。本研究對新生兒窒息并發HIE患兒采取單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)聯合亞低溫治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院在2013年12月—2018年6月期間收治的80例新生兒窒息并發HIE患兒，按隨機數字表法分為2組。對照組40例，男23例，女17例;胎齡37～41周，平均(39.05±0.72)周;出生1 min Apgar評分為1～4分，平均(2.50±0.53)分。觀察組40例，男25例，女15例;胎齡37～41周，平均(39.12±0.71)周;出生1 min Apgar評分1～4分，平均(2.46±0.51)分。2組患兒基線資料比較無顯著差異(P>0.05),可進行比較。本研究符合醫學倫理委員會審批標準。納入標準:入組患兒經臨床表現、頭顱CT綜合檢查，符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[6]中HIE診斷標準;胎齡≥37周;患兒家長及法定監護人知情研究，簽署同意書。排除標準:合并宮內感染、先天性肝腎疾病及心臟病者;凝血異常、免疫系統障礙者;新生兒篩查畸形;本研究藥物過敏者;中途退出研究者。

1.2 治療方法

2組患兒入院后給予常規治療，予以常規吸氧，持續心電監護，糾正水電解質及酸堿紊亂，控制液體出入量，維持血流灌注，適當予以鎮靜、降顱內壓、防感染等綜合治療。對照組行亞低溫治療。采用HGT -200型亞低溫治療儀(珠海和佳醫療設備股份有限公司生產)于患兒出生4 h內行頭部亞低溫治療，冰帽置于頭部，監測鼻咽部溫度調控冰帽溫度，維持72 h,亞低溫結束后行自然復溫,6 h后無復溫者以溫床復溫。觀察組采用GM1聯合亞低溫治療，亞低溫治療方法同對照組。患者采用GM1(北京四環制藥有限公司，國藥準字H20050184,生產批號20161229)20 mg+0.9%氯化鈉溶液50 mL靜脈滴注治療,1次/d,連續10 d停用15 d為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

2組治療前及治療3個療程末行神經功能評價，采用20項行為神經行為測定(NBNA)[7]評分評價新生兒行為能力(6項)、被動肌張力(4項)、主動肌張力(4項)、原始反射(3項)及一般反應(3項)，每項標準賦值0～2分,≥37分即為正常;2組患兒于入院1 d及治療10 d后清晨抽取空腹靜脈血，加入肝素抗凝后離心10 min,取上清血漿保存，測量血漿超氧化物歧化酶(SOD)、血漿硝基絡氨酸(NT)及血漿亞硝酸鹽(NO2-)水平;比較2組患兒吸吮能力、意識、原始反射及肌張力恢復時間;隨訪12個月，觀察2組智力障礙、腦癱、癲癇等后遺癥發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 神經功能

2組治療前神經功能NBNA評分比較無顯著差異(P>0.05);治療后,NBNA評分有所增加，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 2組治療前后神經功能NBNA評分比較 分

與對照組比較,*P<0.05。

2.2 氧化應激反應

2組治療前氧化應激反應比較無顯著差異(P>0.05);治療后氧化應激反應較治療前明顯改善，觀察組治療后氧化應激反應改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.3 體征改善時間

觀察組吸吮能力、意識、原始反射及肌張力恢復時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表2 2組治療前后氧化應激反應比較

SOD:血漿超氧化物歧化酶;NO2-:血漿亞硝酸鹽;NT:血漿硝基絡氨酸。與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05。

表3 2組體征改善時間比較 d

與對照組比較,*P<0.05。

2.4 后遺癥

隨訪12個月，觀察組共濟失調、癲癇、智力障礙各1例;對照組腦癱、共濟失調、癲癇、智力障礙分別為2、3、3、2例。觀察組后遺癥總發生率為7.50%,低于對照組的25.00%,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

HIE是指圍產期窒息，造成機體組織器官發生缺氧缺血性損害，是臨床常見的中樞神經障礙，其發病機制是機體缺氧缺血，造成腦組織有氧代謝衰竭及腦組織內葡萄糖無氧代謝增加，使大量酸性物質堆積，造成新生兒腦細胞酸中毒。同時，導致大量鈣離子與鈉離子內流，腦細胞水腫[8]。當前，臨床治療新生兒窒息并發HIE時，尚無特異性治療方案，多進行氧療、控制血糖及血壓濃度，降顱內壓、控制抽搐，促使腦組織代謝及修復受損神經元等基礎治療，以此降低病死率。

亞低溫是新生兒窒息并發HIE的常用手段，可保護機體神經元，減少腦組織氧耗以及緩解鐵介導的神經毒性作用[9]。通常輕中度HIE足月兒在出生后6 h內給予亞低溫治療，可降低病死率及神經功能損傷率[10]。但亞低溫無法改善中重度早產HIE患兒腦損傷，且有超過40%患兒伴嚴重后遺癥，如腦癱、智力障礙、癲癇等。亞低溫治療狹窄時間也限制了臨床應用范圍[11]。賈雯等[12]將HIE患兒分為輕中度重組，根據治療的時間窗分為6 h內和6～12 h組，輕度組與6 h內及6～12 h亞低溫治療效果無顯著差異，但重度HIE患兒僅在6 h內接受亞低溫治療尚有效，因此聯合其他藥物成為臨床重點研究課題。

GM1屬于一種鞘糖脂，廣泛存在脊椎動物細胞膜內，在神經系統中有豐富含量，具有離子轉運、神經元生長分化及分泌等作用[13]。在動物實驗[14]中，新生大鼠缺氧缺血性腦損傷采取神經節苷脂GM1治療，神經節苷脂GM1組腦梗死體積比低于模型組。研究表明，對新生兒窒息并發HIE患兒采取GM1治療可降低機體興奮性氨基酸釋放，減輕機體神經毒性及腦水腫癥狀。GM1能輕易透過血腦屏障，進入細胞膜發揮各種酶活性的穩定，保護腦細胞膜[15],同時能增加受損腦組織血流量，促進軸突生長及神經細胞活性，有效調節突觸信號傳導過程，增加神經傳導速度及腦電活動，增強神經營養活性及神經重構，以此恢復受損腦組織[16]。另外,GM1作為腦細胞保護劑，輕易透過血腦屏障，預防細胞內鈣超載、鈉離子內流現象，緩解腦水腫癥狀，并有效拮抗興奮性氨基酸毒性，以此恢復受損神經組織[17]。

本研究中，觀察組治療后NBNA評分高于對照組，吸吮能力、意識、原始反射及肌張力恢復時間短于對照組。陳茜娜等[18]報道GM1聯合亞低溫治療組治療總體有效率高于常規治療組及亞低溫組。結合多研究得出,GM1聯合亞低溫治療新生兒窒息并發HIE可獲得顯著效果。同時，觀察組氧化應激反應改善程度高于對照組，后遺癥總發生率低于對照組，表明GM1聯合亞低溫能逆轉中樞神經系統損害過程，減少氧自由基產生，促使神經元損傷修復，降低后遺癥發生率，改善預后。

綜上所述，單唾液酸四己糖神經節苷脂聯合亞低溫治療新生兒窒息并發缺氧缺血性腦病，可改善患兒神經功能，降低后遺癥發生率，臨床價值高。