中藥口服湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的meta 分析＊

徐 嘉，時(shí) 珍，吳夏秋＊＊

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院 杭州 310053）

子宮肌瘤是一種常見(jiàn)的好發(fā)于女性生殖器官的良性腫瘤，估計(jì)育齡期婦女的患病率可達(dá)25%[1]。臨床癥狀多表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，腹部包塊或壓迫癥狀，不孕，流產(chǎn)，繼發(fā)性貧血等，可嚴(yán)重影響婦女的生殖及心理健康。

子宮肌瘤的藥物治療方法常包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）、米非司酮、激素避孕藥、氨甲環(huán)酸、非甾體類(lèi)抗炎藥等。但出于對(duì)手術(shù)治療的恐慌，或?yàn)榫徑馕魉幹委熕鶐?lái)的副作用，子宮肌瘤患者常尋求中藥或中西藥聯(lián)合治療方案。中醫(yī)藥在臨床上常采用活血化瘀、消癓散結(jié)等藥物對(duì)癥治療[2]，具有較好的縮小肌瘤體積效果。此外，患者通常被不規(guī)律出血、疼痛、月經(jīng)不調(diào)等癥狀所困擾而求醫(yī)，中藥湯劑在改善上述臨床癥狀方面均有較好效果，這也是促使患者尋求中藥治療的驅(qū)動(dòng)力之一。近年來(lái)的系統(tǒng)綜述主要以評(píng)價(jià)中成藥聯(lián)合西藥效果為主[3-5]，研究結(jié)果提示桂枝茯苓膠囊、宮瘤清等中成藥配伍米非司酮可獲更明顯療效，鮮有針對(duì)中藥湯劑臨床效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用Meta分析，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)研究進(jìn)行整理分析，以綜合評(píng)定中藥口服湯劑聯(lián)合米非司酮的療效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①研究類(lèi)型：截止至2017 年10 月發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文種限中文、英文；②研究對(duì)象：有子宮肌瘤的臨床癥狀和體征，并通過(guò)B超，MRI診斷為子宮肌瘤的患者，年齡不限，來(lái)源于門(mén)診或病房；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用口服中藥湯劑聯(lián)合米非司酮，對(duì)照組僅口服米非司酮；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)是B超下子宮肌瘤體積、B超下子宮體積、臨床總有效率、血清激素水平，次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①內(nèi)容非臨床研究的文獻(xiàn)；②重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③翻譯國(guó)外的或以摘要方式發(fā)表的文獻(xiàn)；④測(cè)量數(shù)據(jù)可信度低的文獻(xiàn)；⑤試驗(yàn)組及對(duì)照組同時(shí)或單獨(dú)使用了除干預(yù)措施以外的藥物或非藥物進(jìn)行治療；⑥數(shù)據(jù)缺失且不能通過(guò)聯(lián)系作者獲得的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

檢索策略包括：①數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed，web of science，維普，知網(wǎng)，萬(wàn)方；②檢索式：英文檢索式：(“fibroid”or“l(fā)eiomyoma”or“myoma”or“myomas ”or“uterine fibroids”or“uterine leiomyomas”or“uterine myoma”or“uterine myomas”)AND(“Chinese herbal medicine”or“Chinese herbal formula or“Chinese herbal remedy”or“Chinese traditional medicine”or“plant extracts”or“herbal”or“herbal remedy”)。中文檢索詞包括：子宮肌瘤；中藥；中西醫(yī)；中醫(yī)；草藥；中草藥；湯藥；臨床研究。

1.4 資料提取

由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文章，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出予以納入的文章并進(jìn)行交叉核對(duì)，如果產(chǎn)生分歧則由第3 人（經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生）決定是否納入。對(duì)納入文章進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名評(píng)價(jià)者，使用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，對(duì)納入研究進(jìn)行背對(duì)背質(zhì)量評(píng)價(jià)，并對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如對(duì)結(jié)果有異議則由第三人（經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生）協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RveMan5.3軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料使用危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料使用均差（MD）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析個(gè)研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若P ≥0.1且I2≤50%,選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)納入的多個(gè)同類(lèi)研究具有明顯的異質(zhì)性但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)數(shù)量為1 536篇，其中中文文獻(xiàn)檢索到共有1 520篇，英文文獻(xiàn)檢索到共有16篇，最終納入分析的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共有13篇（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.1 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的研究特征（表1）

2.1.1 研究類(lèi)型

均采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2.1.2 研究對(duì)象

13 個(gè)試驗(yàn)共1 300 例子宮肌瘤患者，治療時(shí)間分布在2006 年2 月-2014 年9 月，均來(lái)自醫(yī)院病房或門(mén)診。4 個(gè)試驗(yàn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》或《婦產(chǎn)科學(xué)》的子宮肌瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)合并超聲婦產(chǎn)科診斷；9 個(gè)試驗(yàn)采用了超聲結(jié)合臨床癥狀、體征為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究的試驗(yàn)質(zhì)量

納入的13個(gè)RCT中，8個(gè)試驗(yàn)只提及了隨機(jī)字樣，但是沒(méi)有詳細(xì)描述具體實(shí)施隨機(jī)的方法，5 個(gè)試驗(yàn)釆用了計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法來(lái)進(jìn)行隨機(jī)分組；所有試驗(yàn)均未提供盲法的相關(guān)內(nèi)容以及分配隱藏的詳細(xì)描述；無(wú)試驗(yàn)報(bào)道隨訪情況。所有試驗(yàn)均明確交代試驗(yàn)組與對(duì)照組之間研究對(duì)象基線資料為均衡可比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2、圖3）。

2.3 meta分析結(jié)果描述

2.3.1 B超下子宮肌瘤體積

共納入11 個(gè)研究[6,7,9-15,17,18]，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥湯劑聯(lián)合米非司酮相比單用米非司酮能更有效地縮減子宮肌瘤體積[MD=-7.75，95%CI（-10.39，-5.11）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖4）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)

2.3.2 B超下子宮體積

共納入9 個(gè)研究[7-14,17]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析后結(jié)果顯示[MD=-17.35，95%CI（-23.24，-11.46）]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示中藥湯劑聯(lián)合米非司酮相比單用米非司酮能更有效地縮減子宮體積（圖5）。

圖4 中藥湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤B超下子宮肌瘤體積的meta分析

圖5 中藥湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤B超下子宮體積的meta分析

2.3.3 臨床總有效率

其中8篇研究[6,7,9,11,12,15-17]使用了臨床總有效率對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：①痊愈：超聲檢查患者的肌瘤完全消失，并且臨床癥狀及體征消失，子宮體積恢復(fù)到正常大小；②顯效：超聲檢查患者的肌瘤體積縮小了50%以上，并且臨床癥狀及體征減輕或者消失；③有效：超聲檢查患者的肌瘤體積縮小了20%-50%，并且臨床癥狀及體征有所改善；④無(wú)效：超聲檢査患者的肌瘤體積縮小＜20%，甚至出現(xiàn)增大，臨床癥狀及體征無(wú)變化甚至加重。

8 項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性且無(wú)法消除（P=0.19，I2=30%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示[RR=1.22，95%CI（1.13，1.31）]，表明兩組間臨床有效率存在差異，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（圖6）。

2.3.4 血清激素水平

E2共 納 入6 項(xiàng) 研 究[6,7,10,11,13,14]，LH 共 納 入5 項(xiàng) 研究[6,10,11,13,14]，P 共納入5 項(xiàng)研究[6,10,11,13,14]，F(xiàn)SH 共納入3 項(xiàng)研究[10,13,14]，報(bào)道4項(xiàng)指標(biāo)的研究間異質(zhì)性較大，考慮可能由于患者采血時(shí)間不一致、試劑盒標(biāo)準(zhǔn)不同所導(dǎo)致。使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中藥湯劑聯(lián)合米非司酮能更好的降低E2、LH、P，但是在降低FSH方面，治療組和對(duì)照組的差異尚不能證明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7）。

2.3.5 不良反應(yīng)

有5 篇研究文獻(xiàn)[10,12,14,15,18]報(bào)道了不良反應(yīng)的情況，對(duì)照組和治療組均有少量患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、潮熱、多汗、食欲減退的癥狀，還有1 篇研究中[12]患者出現(xiàn)了輕微的低雌激素現(xiàn)象，1篇研究中[18]單用米非司酮組2 例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶輕度增高現(xiàn)象，均在停藥半月后恢復(fù)正常，治療期間無(wú)明顯的血壓、體重變化、色素沉著，所有不良反應(yīng)均不影響治療。治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)較對(duì)照組略低，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖6 中藥湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤臨床總有效率的meta分析

3 中藥報(bào)告情況

13 例對(duì)照試驗(yàn)中共出現(xiàn)69 味中藥，其中當(dāng)歸、芍藥（赤芍，白芍）使用頻次最高，其次為丹參和昆布，頻次≥5次的中藥共12味（表2）。

表2 中藥治療子宮肌瘤中部分中藥分布（n=12）

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)子宮肌瘤的具體發(fā)病機(jī)制還不能明確，已知遺傳、激素、免疫系統(tǒng)和環(huán)境等因素在引發(fā)以及肌瘤的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要的作用[19]。米非司酮是一種孕激素及糖皮質(zhì)激素受體的拮抗劑，在短期治療子宮肌瘤時(shí)具有明顯的療效。研究表明米非司酮能夠降低體內(nèi)雌激素與孕激素水平，在抑制子宮肌瘤細(xì)胞有絲分裂的同時(shí)拮抗子宮肌瘤組織中雌激素和孕激素受體的功能，影響子宮肌瘤纖維管聯(lián)結(jié)，下調(diào)或抑制多種生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)凋亡因子的表達(dá)，從而達(dá)到抑制肌瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡的目的[20]。但是，使用孕激素拮抗劑或其他激素改變雌激素、孕酮產(chǎn)生和功能的治療方法可能對(duì)女性生育力有較大影響或?qū)е赂鼮閲?yán)重的更年期副作用。

在我國(guó)中藥治療子宮肌瘤具有悠久的歷史，也是目前替代療法中應(yīng)用較廣的一種。與西藥療法不同之處在于它能根據(jù)患者的體質(zhì)和病情，從中醫(yī)角度去分析邪正的消長(zhǎng)，繼而選擇采用攻法或補(bǔ)法或攻補(bǔ)兼施法來(lái)對(duì)癥下藥[21]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，多種治療子宮肌瘤的中草藥物具有影響腫瘤細(xì)胞核酸代謝能力，抑制肌瘤生長(zhǎng)，改善血液微循環(huán)，抗凝血和調(diào)節(jié)免疫力的功能[22]。在對(duì)13 個(gè)小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后，我們發(fā)現(xiàn)使用中藥湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤與單純使用米非司酮相比，能顯著提高臨床療效，這一結(jié)果與2008年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述[23]的結(jié)果基本一致。本次Meta分析的結(jié)果還進(jìn)一步提示，聯(lián)合用藥可顯著縮小B 超下子宮及肌瘤體積，降低患者血清E2、LH、P的水平，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可為臨床指導(dǎo)用藥提供更多證據(jù)。

然而，本研究亦存在不足之處。本次Meta分析所納入的各試驗(yàn)間異質(zhì)性很大，影響因素包括：①米非司酮的使用劑量存在差異；②治療時(shí)間長(zhǎng)短存在差異；③子宮肌瘤體積的測(cè)量方式不統(tǒng)一，且文中沒(méi)有明確說(shuō)明測(cè)量的是肌瘤總體積、平均肌瘤體積、還是最大肌瘤體積；④不同醫(yī)院所使用的基礎(chǔ)激素檢測(cè)試劑盒不同。此外，本次納入的研究質(zhì)量參差不齊，多數(shù)對(duì)隨機(jī)方法描述不詳，也鮮少提到盲法及分配隱藏的實(shí)施情況。

圖7 中藥湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤血清激素水平的meta分析

因此，要更加全面的評(píng)價(jià)中藥湯劑聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床效果，仍需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。在今后的研究中，除了提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量外，建議增加肌瘤復(fù)發(fā)率，臨床癥狀的改善情況、生活質(zhì)量等作為次要結(jié)局指標(biāo)，以更全面的對(duì)中藥湯劑的臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。