融匯中西醫智慧探尋肺癌轉移的“阿喀琉斯之踵”
——上海中醫藥大學附屬龍華醫院田建輝肺癌轉移團隊介紹

圖1 2018年5月田建輝主任醫師與其導師劉嘉湘先生在上海合影

國醫大師劉嘉湘于1972年在全國首倡“扶正法”治癌的觀點，經過一甲子的系統研究，其學術思想已成為臨床廣泛應用的中醫治癌指導原則。田建輝教授在其指導下，聚焦肺癌轉移研究，提出“正虛伏毒”為肺癌轉移的核心病機并構建了研究體系。

田建輝肺癌轉移研究團隊成立于2009年，依托龍華醫院腫瘤科（1965年成立）和中醫腫瘤研究所（2002年成立）開展臨床和基礎研究。該研究團隊高度聚焦肺癌轉移，經過十年的穩步發展，形成了以腫瘤免疫學為核心，融匯中醫學、腫瘤學、分子生物學、生物信息學、心理學、人工智能等多學科，并由國醫大師劉嘉湘教授擔任學術顧問、田建輝主任醫師擔任負責人的開放共生型研究團隊。

一、學術研究概況

1.研究思路

創建肺癌轉移的發病理論及研究平臺體系、提升轉化研究效率、提高肺癌防治的整體療效是團隊研究的主要任務。研究組在國醫大師劉嘉湘“扶正治癌”學術思想指導下，充分發揮中醫學重視“人”和現代腫瘤學重視“瘤”的優勢，積極引入現代科技方法，提出了肺癌轉移研究的新思路：即“正虛伏毒”為肺癌轉移的核心病機。它不僅是肺癌轉移理論的創新成果，同時也是構建肺癌轉移風險模型的理論依據，并對于肺癌轉移的精準治療具有指導意義。基于此，該團隊繼而創建人非小細胞肺癌循環腫瘤細胞系并揭示其生物學特征，明確精準干預轉移的靶點；模擬肺癌發病的臨床特征構建肺癌轉移的特異性新藥研發體系；并圍繞肺癌轉移的不同科學問題建立研究平臺（圖2、圖3），旨在實現肺癌轉移研究重點由“以瘤為主”向“以人為主”的轉變，進而尋找肺癌轉移的“阿喀琉斯之踵”＊＊阿喀琉斯之踵(Achilles'Heel)，阿喀琉斯是希臘傳說中的最勇猛的戰神，傳說是凡人珀琉斯和海洋女神忒提斯的兒子，在他出生時母親將他倒提著沐浴圣水以保證他永生，而唯一沒有被浸泡到的腳跟成為他的致命弱點。后來阿喀琉斯在舉世聞名的特洛伊戰爭中所向披靡，殺死特洛伊主將赫克托(Hector)，但最終被人射中腳跟而致命。現喻指無論再強大、再完美的人或事也都會存在致命的缺陷。，以期早日突破肺癌轉移防治的瓶頸。

2.研究內容與方法

（1）提出“正虛伏毒”為肺癌轉移的核心病機

圖2“正虛伏毒”學術思路圖（1）

圖3“正虛伏毒”學術思路圖（2）

課題組與上海中醫藥大學王興伊課題組合作，采用文獻學方法，系統梳理并建立了歷代肺癌文獻數據庫，從中總結出肺癌治療“以人為主”的特點，提出“正虛伏毒”是肺癌轉移的核心病機（圖4），創新了肺癌的病機并豐富了中醫腫瘤理論體系。“正虛”即人體增齡性免疫衰老及其誘導的免疫監視功能下降和免疫逃逸的發生，“伏毒（邪）”指術后患者體內的腫瘤干細胞（Cancer stem cell，CSC）和循環腫瘤細胞（Circulating tumor cell，CTCs）、休眠腫瘤細胞等，具有“毒自內生，深伏血道，內藏臟腑，流注全身，伺機為患，正盛則伏而不發，正虛則出而為病”的特征。

（2）建立肺癌轉移風險的臨床評估模型

圖4 基于“正虛伏毒”理論的肺癌發病模式圖

圖5“正虛伏毒”指導肺癌轉移風險模型構建

課題組與上海市中醫醫院李雁團隊合作（圖5），在“正虛伏毒”理論指導下，采用循證醫學方法，聯合開展大樣本的前瞻性隊列研究，分別代表機體“正虛”（腫瘤免疫內環境紊亂）與“伏毒”（循環腫瘤細胞）的因素納入轉移風險臨床評估模型的構建中，旨在精準定位轉移的高危患者，以實現通過精準醫學的手段對肺癌早期患者的治療提供指導，最終逐步完善并建立符合我國人群特征的肺癌根治術療效與預后評估模式。

（3）建立肺癌轉移特異性研究平臺

基于“正虛伏毒”理論，課題組通過模擬肺癌轉移的臨床病理過程，探索構建出既能體現肺癌機體內環境又重視肺癌局部環境的特異性轉移研究體系。

①創建非小細胞肺癌循環腫瘤細胞系

課題組與復旦大學施奇惠團隊合作，采用微流控芯片結合免疫磁珠分離技術富集NSCLC患者外周血中的CTCs，在體外成功構建了首例人肺癌循環腫瘤細胞系（CTC-TJH-01），外顯子檢測證實CTC-TJH-01細胞來自肺癌原發灶，體內研究證實其具有致瘤性和肺轉移能力，從而揭示了“伏毒”的生物學本質。現已申請專利并載入武漢細胞庫（圖6）。

②基于CTC-TJH-01細胞建立特異性肺癌轉移研究平臺

圖6 建立人源NSCLC循環腫瘤細胞系（CTC-TJH-01）并申請專利

課題組建立了CTC-TJH-01細胞類器官培養模型，發現CTC-TJH-01細胞能夠自身聚集成可逆性的細胞簇，并具有耐藥（紫杉醇、順鉑）等生物學特征，該平臺可用于篩選抗腫瘤轉移的天然藥物。基于CTC-TJH-01細胞構建了攜帶有生物素標記的CTC-TJH-01-luc細胞，采用模式動物篩選不同免疫背景的小鼠，在NOD/SCID小鼠上構建了肺轉移模型，并將其用于篩選抗腫瘤轉移藥物。此外，課題組正在嘗試構建類人源化小鼠模型，通過分離人外周血單核細胞，將其與CTC-TJH-01-luc細胞通過共注射方式接種到NOD/SCID小鼠體內模擬人體內環境，以進一步完善基于“正虛伏毒”的肺癌轉移特異性研究平臺（圖7）。

（4）開創“調神治癌”的防治肺癌轉移研究方向

課題組基于“扶正治癌”學術思想，將“形神并調”引入肺癌轉移研究。采用文獻學研究方法，梳理歷代治癌文獻，梳理出“調神治癌”的淵源、歷史沿革、主要治法、診療特征、療效評價、基礎研究方法等，已經形成了“調神治癌”預防肺癌研究的方向。

《論語》中說，要“修己以敬”、“修己以安人”、“修己以安百姓”。我們共產黨人，特別是領導干部，更應該強化自我修煉、自我約束、自我塑造，在提升道德修養上作出表率。

3.科研條件支撐

課題組的臨床研究工作依托于龍華醫院腫瘤學科開展，目前該學科承擔國家科技部中醫臨床研究基地（惡性腫瘤）建設，是國家衛生健康委員會與國家中醫藥管理局的重點專科，含70余名在職人員（碩博占比為81.25%，高級職稱者占比為53%），其中正高級技術人員14名（含5名博士生導師）、副高級技術人員20名（含19名碩士生導師）、中初級職稱者28人。課題組的基礎研究工作依托于上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所開展，該研究所的實驗室占地面積為1000多平方米，配置一系列開展循環腫瘤細胞檢測、免疫細胞檢測和腫瘤與免疫相關研究所需的儀器設備，如流式細胞分析儀、流式細胞分選儀、活細胞工作站、激光共聚焦顯微鏡、激光顯微切割系統、循環腫瘤細胞富集儀、小動物活體成像等（圖8），能為肺癌轉移研究提供硬件設施的支撐。研究組同時與世界500強企業華潤集團子公司華潤三九開展合作，利用該公司承建的國家中成藥工程技術研究中心，借助華潤三九“藥材-飲片-成藥”中藥全產業鏈研發體系的技術優勢，結合肺癌轉移特異性平臺開展新藥研發。

圖8 龍華醫院腫瘤專科建設與中醫腫瘤研究所大型儀器設備

圖9 開放共生型國內外合作科研團隊

二、研究方向與對外合作

課題組以科學問題為導向，構建“開放共生型”的多學科肺癌轉移研究團隊。目前已分別與國內外人工智能、生物工程、腫瘤生物學、精神心理學等學科專家團隊開展合作（圖9），為肺癌轉移的突破提供了人才基礎。

（1）從靜息期細胞角度揭示轉移發生機制：與徐宏喜教授團隊合作

雙方團隊從靜止期腫瘤細胞的角度研究循環腫瘤細胞的特征，旨在進一步揭示靜止期腫瘤細胞的調控機制，探討“伏毒”的生物學本質，進一步完善篩選抗轉移藥物的療效評價體系。

（2）基于適配子技術開發抗肺癌轉移藥物：與張戈教授團隊合作

雙方合作擬開展基于循環腫瘤細胞篩選具有特異性靶向作用的核酸適配子，通過將核酸適配子與化療藥物或其它小分子藥物進行偶聯，達到精準靶向治療的效果，開發具有抗肺癌轉移作用的藥物。

（3）人肺癌循環腫瘤細胞系的轉移表征：與施奇惠教授團隊合作

通過雙方的合作，已在體外成功建立了人源肺癌循環腫瘤細胞系（CTC-TJH-01），進而開展系統研究揭示導致轉移發生的CTCs的表觀特征，以豐富腫瘤細胞學研究理論和技術。

雙方合作基于循環腫瘤細胞建立了肺癌轉移動物模型以進行藥物篩選，并開展血小板促進肺癌轉移的研究，共同探索外周血中的循環腫瘤細胞的生存機制，尋找干預靶點。

（5）“調神治癌”預防轉移的研究：與吳彥教授團隊合作

課題組結合中醫“情志治病”的理論提出“調神治癌”觀點，并與吳教授合作開展臨床及基礎課題研究，現已開展聯合培養博士研究生的合作項目，建立調神治癌的研究方法和評價體系。

（6）人工智能構建肺癌處方系統：與張彥春教授團隊合作

目前課題組已與張教授團隊展開初步合作，構建肺癌人工智能處方系統，目前雙方團隊正基于人工智能挖掘歷代肺癌診療資料的工作，以期為抗轉移新藥的研發提供思路。

三、科研成果與獲獎情況

田建輝課題組核心團隊分別承擔國家自然科學基金5 項（其中面上項目3 項、青年基金項目2項）、省部級課題2項，校院級課題1項（育苗計劃）；參與國家重大新藥創制平臺項目及上海市教委中醫腫瘤創新團隊項目。目前已發表學術論文110余篇，其中SCI收錄論文10余篇，申請中國專利3項，參編著作2部；榮獲教育部提名國家科技進步獎、上海市科技進步一等獎及二等獎各1項。

近年來的科研成果在美國癌癥研究協會、冷泉港會議等學術會議上進行交流（圖10）。

圖10 田建輝參加美國癌癥研究協會年會壁報交流

四、基于肺癌轉移的研究探索新時代中醫藥傳承創新發展模式

新時代國家高度重視中醫藥的傳承創新發展。現代科技迅速發展，課題組從肺癌轉移防治效率急需提高的迫切需求出發，系統地繼承國醫大師劉嘉湘先生的學術思想，融合現代腫瘤免疫學理論豐富“扶正治癌”的學術體系，將肺癌轉移的認識從“以瘤為主”轉變為“以人為主”，并創建了“正虛伏毒”的理論和轉化研究體系。課題組將緊緊抓住中醫藥研究的天時、地利、人和難得機遇，秉承中醫藥開放融合的固有學術特質，積極引入系統生物學、人工智能和量子力學等現代先進科技的思維與方法，爭取早日探尋到肺癌轉移的“阿喀琉斯之踵”，為突破肺癌防控的瓶頸提供支撐。最終通過運用中醫藥現代化手段，努力探索出一條中西醫融匯創新的有效道路，彰顯中華文明在認知生命健康、疾病防治方面的獨特優勢，為人類健康謀福祉。

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