神經干細胞“變廢為寶”需過幾道關

張佳星

由中國細胞生物學學會發布的《人胚胎干細胞團體標準》于近日實施，它被認為是對人胚胎干細胞進行研究與應用時必須遵守的“基線”。一本名為《干細胞臨床研究質控體系的建立》的專著更清楚地指出了基因、蛋白質水平預判干細胞成瘤風險的分子標記物，為干細胞臨床研究者們提供了一柄“標尺”。無論是“基線”還是“標尺”都表明，干細胞邁向臨床應用轉化之路仍需審慎推進。大連醫科大學附屬第一醫院副院長、大連干細胞與精準醫學創新研究院院長劉晶教授表示：“干細胞產業化進程首先要服從于規范化的臨床研究，在獲得足夠的、充分的臨床證據基礎上，審慎地進行開展。”2017年1月，國家公布首批備案注冊6個項目，劉晶團隊獲批開展中國首個備案神經干細胞治療小兒腦癱臨床研究項目，這也是中國首個神經干細胞臨床研究項目。10年來，劉晶團隊通過建立干細胞質量控制創新平臺，開創了醫院體系內干細胞治療小兒腦癱的系統工程，實現了干細胞技術的臨床轉化，推動了區域干細胞產業的健康發展。

技術關

用干細胞治療小兒腦癱，一邊是通過腦立體定向手術，一邊是通過鼻腔貼片，相信絕大多數父母會選擇后者。沒有手術風險、精準先進的干細胞鼻腔貼片，就有可能緩解腦癱患兒的癥狀。“臺上3分鐘，臺下10年功”。干細胞從鼻腔進入體內要解決多個問題：如何讓它們分化為患者需要的神經細胞？用什么樣的基質支持干細胞的活力？它進入身體后怎樣正確“導航”到目的地？它會不會去做人們想不到的“破壞”……工欲善其事，必先利其器。干細胞不會主動“搭話”傳遞信號，劉晶就先摸清了它的“脾氣”。早在2013年，劉晶利用三維灌注微生物反應器技術，構建出高度模擬神經組織內環境的三維體外細胞模型，并將其用于干細胞神經向分化調控機制研究。為了獲得最有效、最簡便的小分子來“說服”干細胞向神經方向的分化，劉晶仍舊是先發明先進的研究方法，高效地進行篩選。她基于“組裝型、多條件平行培養微流控裝置”率先建立調控干細胞神經方向分化的有效干預小分子篩選體系，發現新的糖苷類物質能夠促進干細胞的神經方向分化，并篩選出無毒副作用且對神經具有保護作用的分子。為了在體內給干細胞作用以最好的支撐，劉晶團隊研制出模擬神經細胞外基質的定植定向誘導干細胞支架，有效解決了干細胞移植神經系統內的彌散、定向誘導分化技術難題。相關技術獲得了2013年度遼寧省科技進步獎二等獎。為回答“活體干細胞去了哪里”的問題，劉晶帶領團隊直面追蹤技術的難題，開發了一系列納米探針，如利用表面修飾技術制備了靶向超順磁性Fe3O4納米粒子、大小可控的核—殼Fe3O4/絲素蛋白納米粒子等，用于連續監測干細胞移植后在體內的存活、分布、遷徙、增殖及分化。

標準關

“我們沒有什么捷徑，我們的成功關鍵在于守規矩。”劉晶說，干細胞治療雖然一度管理相對混亂，但“臨床意味著高標準、嚴要求”這一原則是不會因醫療創新而發生變化的。從牛津大學留學回來后，劉晶嚴格按照國際標準建設干細胞存儲、制備、轉化平臺。平臺的設計標準2011年被作為新理念收錄到國際工具書中，這是全世界第一個收錄的干細胞臨床轉化平臺設計方案，被國內外20余所醫療機構借鑒和采納，實現了成果轉化。劉晶并不是一個人在戰斗，她的團隊成員具有從基礎醫學到臨床醫學的多學科交叉領域專業背景。堅持國際化高標準、拒絕急功近利，讓劉晶團隊的成績多年后蜚聲國際，也得到了國家衛健委及食藥監局的認可。2016年10月，大連醫科大學附屬第一醫院憑借科研創新和臨床標準的實力入選中國首批備案30家干細胞臨床研究機構，成為規范化應用干細胞臨床治療的“星星之火”。2017年1月，國家公布首批備案注冊6個項目，劉晶團隊獲批開展中國首個備案神經干細胞治療小兒腦癱臨床研究項目，這也是中國首個神經干細胞臨床研究項目。平臺、標準、體系，在干細胞的臨床應用之路上一個也不能少。在政府、學校、醫院的共同支持下，10年來劉晶團隊通過建立干細胞質量控制創新平臺開創了醫院體系內干細胞治療小兒腦癱的系統工程，實現了干細胞技術的臨床轉化，推動了區域干細胞產業的健康發展。

轉化關

備案干細胞臨床研究是一種對于干細胞臨床應用的全新探索模式，正因為新，更需要腳踏實地的臨床驗證。劉晶強調：“我們現在進行的小規模臨床研究雖有初步成效，但由于樣本量較少，仍需擴大樣本量，進一步進行臨床驗證。”劉晶從事的神經干細胞領域由于其自身特點，比間充質干細胞具有更大的挑戰性，從技術到質控體系都需進一步探索，而多種干細胞及治療方式也需要進行橫向比較。劉晶認為，從未來干細胞治療疑難疾病的整體角度，干細胞產業化進程首先要服從于規范化的臨床研究，通過科學臨床研究設計，在獲得足夠的、充分的臨床證據基礎上，審慎地進行開展。談及未來，劉晶希望在審慎研究的基礎上能夠讓更多患者受益于干細胞技術的神奇。“干細胞治療雙軌制管理正處于探索階段，效果有待驗證，距離干細胞產品臨床轉化仍需要時間。”劉晶表示，“我們仍不敢說，干細胞可以就此推向產業化。”為了開啟干細胞應用轉化的“大連模式”，劉晶希望通過建立創新研究院的方式匯聚資源，形成干細胞技術轉化新模式。團隊在開創“人才—項目—平臺”為基礎的聯動模式基礎上構建小兒腦癱干細胞治療系統工程，組建了小兒腦癱康復一體化醫患救助平臺，讓醫生的臨床研究更好地回歸到病人身邊，從病人的病征細致觀察，到規范化診療體系，到創新診療技術的應用，保證了高質量研究數據的獲得，在獲得國際認可研究數據的基礎上，推出規范化的小兒腦癱干細胞臨床研究方案。