Minitab軟件在藥品穩定性研究中的運用

李蓓 楊秀珍

[摘要]目的：通過案例說明Minitab曲軟件在藥品穩定性研究中的應用。方法：通過Minitab軟件對藥品穩定性數據的分析，說明如何運用Minitab軟件預測藥品有效期。結果：運用Minitab軟件在藥品研發階段可通過分析現有數據預測有效期，為有效期的制定提供理論依據。結論：Minitab軟件可運用于藥品穩定性研究，預測產品藥品的有效期。

[關鍵詞]Minitab軟件;穩定性研究;有效期

[中圖分類號]F407.72;F273.2：F224 [文獻標識碼]A [文章編號H2096-5249（2019）06-0278-02

1972年Minitab成立于美國的賓夕法尼亞州州立大學，目前全球100多個國家、4800多所高校開始使用Minitab軟件。Minitab軟件適用于質量改善、教育和研究應用領域的統計。是領先的質量管理和六西格瑪實施軟件工具，也是持續質量改進的良好工具軟件。Mintab的功能比較多，包括過程能力分析、控制圖等。從Minitabl7開始開發了穩定性研究功能，對于藥品生產企業可將此功能用于產品研發階段，用以預測產品有效期;產品上市后可用于產品回顧中穩定性趨勢分析，以及時發現問題批次。本文主要介紹Minitab軟件在藥品研發階段的穩定性研究。

1Minitabl8在藥品穩定性研究中的運用

Minitabl8可運用于產品的穩定性研究，包括藥品研發階段的穩定性研究、比較不同批次產品穩定性等。

1.1案例分析

以下為A藥品研發階段中試三批的長期穩定性有關物質（總雜質）檢驗數據，為分析三批產品的穩定性及有效期的預測，采用Mintabl8對數據進行分析，總雜含量不超過1%。

1.2.Minitab軟件的具體操作

（1）打開Minitab軟件一將上表中數據張貼到軟件中工作表區域一統計一回歸一穩定性研究一穩定性研究，見圖1.

（2）出現下圖2后，按照下圖紅框，選擇“響應”欄、“時間”欄和“批號”欄，填寫規格上下限，對于沒有上限或下限的不填寫。點擊“選項”欄，出現下圖右邊對話框，選擇“批次是固定因子”，“百分之物質（對應于均值響應）”、“置信水平95%”、“合并批次的AlPha值0.25”，點擊確定。

（3）點擊下圖3左邊紅色箭頭所指的“圖形”，出現下圖右邊對話框，按照紅色方框中勾選，點擊確定。（4）出現所有批次及殘差的四合一圖，見圖4.

1.3數據分析

1.3.1四合一圖的分析

殘差的“正態概率圖”：應該大致為一條直線;殘差“與擬合值”點：應當在0的兩端隨機分布;殘差“與順序圖”：圖中的殘差應圍繞中心線隨機分布。因為直方圖的外觀取決于用來進行數據分組的區間數，所以請勿使用直方圖評估殘差的正態性。

1.3.2有效期圖

軟件可顯示所有批次合在一起的有效期圖，有效期為24.7個月，由圖可知紅色線表示的180902達到限度的時間最短。從三個批次單獨的有效期圖可見180901的有效期26.8個月，180901為24.7個月，180903為26.5個月;可見合圖的有效期選擇的所有批次中最短的有效期。見圖5、圖6.

1.3.3.會話框中的數據分析

Minitab軟件會從“時間”、“批次”和“批次*時間”交互作用項的全模型開始分析。當其對應的P值小于在合并批次的AlPha中指定的值（ICH規定為0.25）進行比較。如果交互作用項的P值小于a，則表明交互作用明顯，應考慮交互作用。若大于a，則表明交互作用不明顯，將去除該項進一步簡化分析。如下圖“批次”的P值為0.221，小于0.25，表明不同批次截距不同，可能存在工藝不穩定、批間差異較大的因素;“批次*時間”的P值為0.884，表明批次*月的交互作用不大，該品種3個驗證批次穩定性數據與時間擬合的線性方程基本一致，即斜率基本一致。從回歸方程也可以證實以上的說法。

1.3.4結果

A藥品預測的有效期為24.7個月，工藝驗證的三個批次存在的一定的差異，需進一步查找原因;不同批次藥品的降解速率無明顯差異。

2結論

Minitab軟件可用于藥品的穩定性研究，通過不同批次的回歸方程或“批次”和“批次*時間”交互作用P值可以判定不同批次間的差異，判斷不同批次的降解趨勢是否一致，預測藥品的有效期。

3討論

3.1目前藥品穩定性研究一般采用的是數據（符合標準的前提下）與相鄰數據RSD%不超過3.0%，與0月相比RSD%不超過5.0%來判定穩定性數據是否符合要求。未采用統計學進行分析，Minitab軟件提供了更為統計學的分析方式。

3.2各批至少有三個數據才能分析，否則系統會提示無法分析。

3.3當藥品在一段時間內的降級呈非線性時，可采用Box-Cox變換使關系變為線性。當殘差并非呈正態分布或不具有恒定的方差時，也可以對響應數據執行Box-Cox變換。當變換數據時，Minitab會變換響應數據并將其用于分析。在大多數情況下，除非數據的偏斜非常大，否則不必糾正非正態性。