慢性蕁麻疹病因及發(fā)病機制研究進展

劉大曼

[摘要]慢性蕁麻疹是一種臨床治療困難的過敏性皮膚病，病因尚未明確。發(fā)病機制復(fù)雜。該文就目前慢性蕁麻疹病因及發(fā)病機制（包括自身免疫、T細(xì)胞異常、凝血系統(tǒng)異常、感染等）的研究進展予以綜述。

[關(guān)鍵詞]慢性蕁麻疹;發(fā)病機制;病因

[中圖分類號]R758.24 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）06-0257-02

慢性蕁麻疹（CU）是持續(xù)或反復(fù)發(fā)作且病程超過6周的蕁麻疹。CU病因常不明確，自身免疫、物理刺激、感染、血管炎、某些物質(zhì)誘發(fā)的過敏反應(yīng)與部分CU的發(fā)病有關(guān)。病因無法確定的CU，臨床自發(fā)出現(xiàn)，不是由物理環(huán)境刺激誘發(fā)，稱為慢性特發(fā)性蕁麻疹（CIU）或慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。皮膚中肥大細(xì)胞的持續(xù)激活是CU發(fā)病的一個標(biāo)志，但肥大細(xì)胞活化的原因尚不清楚。本文就CU相關(guān)病因及發(fā)病機制的最新研究進展作一綜述。

1自身免疫

近年來自身免疫學(xué)說是CU發(fā)病的公認(rèn)假說。在各種內(nèi)部和外部因素誘導(dǎo)下，B細(xì)胞合成和分泌IgE抗體。IgE抗體通過Fc段與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等表面高親和力IgE受體（Fc ε RI）a亞基結(jié)合，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的活化，釋放炎癥介質(zhì)使機體處于過敏狀態(tài)。同樣的抗原再次接觸或進入人體，信號通過Fc ε RI傳導(dǎo)，促使肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒，釋放一系列化學(xué)介質(zhì)。Fc ε m和抗IgE抗體在自身免疫因素導(dǎo)致蕁麻疹中有一定作用，自身免疫、自身抗原和IgE自身抗體參與CSU的發(fā)病機理。CSU患者大多數(shù)IgG自身抗體呈陽性，這些自身抗體可直接與Fc εRIa、細(xì)胞表面低親和力IgG受體（Fc ε RIII）結(jié)合，作用于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)組胺釋放，具有此功能的抗Fc ε RIa自身抗體主要是IgGl和IgG3.嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的組胺釋放試驗、嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗和自體血清皮膚試驗證實CU患者血清中存在IgG3，血清中抗FcεRI自身抗體可直接與FcεRI的a亞基結(jié)合，直接作用于皮膚肥大細(xì)胞表面FcεRI，其中25%CU通過嗜堿性粒細(xì)胞導(dǎo)致一系列炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)機體過敏炎癥反應(yīng)。

Sun等通過對CIU、急性蕁麻疹患者及正常人進行自體血清皮膚試驗和過敏原測定發(fā)現(xiàn)，CIU患者血清中除抗Fc ε RI抗體和抗IgE抗體外，還可檢測到抗甲狀腺自身抗體，抗Fc ε RI和抗IgE抗體在CIU發(fā)病中起關(guān)鍵作用，而抗甲狀腺自身抗體對CIU發(fā)病有間接作用。抗甲狀腺自身抗體可通過在肥大細(xì)胞表面上與Fc ε RI結(jié)合來誘導(dǎo)組胺釋放。IRE類的其他自身抗體都可與肥大細(xì)胞結(jié)合，促進其增殖和活化。CSU在某種程度上反映一些自身免疫性疾病的發(fā)生，特別是合并其他自身免疫性疾病時，如IgA缺乏癥患者常伴發(fā)CUS。

2T細(xì)胞異常

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞之間平衡失調(diào)（Th1型細(xì)胞因子的分泌不足，Th2型細(xì)胞因子的過度分泌）與CU發(fā)生有關(guān)，諸多細(xì)胞因子共同作用引起CU。不同T細(xì)胞可分泌不同細(xì)胞因子，分別介導(dǎo)外源性病原體的免疫應(yīng)答、細(xì)胞外病原微生物的清除并參與變態(tài)反應(yīng)。RaaP等通過對CSU患者和健康捐獻(xiàn)者的皮膚樣品評估發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-31（IL-31）在CSU患者皮膚中強烈表達(dá)。嗜堿性粒細(xì)胞是涉及炎癥性皮膚疾病（包括CU）發(fā)病機制的重要效應(yīng)細(xì)胞，受到抗IgE、IL-3或甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸刺激后釋放IL-31.IL-31誘導(dǎo)的趨化作用以及IL-4和IL-13的釋放，可被抗IL-31受體A和抗抑瘤素M受體抑制，然而嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放和外源化CD63以及CD203c并不受IL-31的影響。

Th17細(xì)胞也參與CU的發(fā)病。Th17細(xì)胞可通過募集、活化中性粒細(xì)胞，參與皮膚炎癥的維持，產(chǎn)生遲發(fā)相反應(yīng)。有學(xué)者通過比較CU患者與正常人外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布情況發(fā)現(xiàn)，CU患者的Th2細(xì)胞比率升高，Thl7細(xì)胞所比率下降，Thl細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并無變化，提示Th2和Th17在CU的細(xì)胞免疫過程中有一定作用，并可能影響CU的治療。

3凝血系統(tǒng)異常

血小板參與許多病理生理過程，包括炎癥和免疫，其表面有各種粘附和免疫受體，儲存的顆粒經(jīng)激活可釋放多種炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子、趨化因子、生長因子和活性氧（ROS）。通過Fc ε RI途徑可使肥大細(xì)胞活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外ROS生成，ROS作為自分泌、旁分泌系統(tǒng)的信使分子，在宿主防御（例如吞噬作用）過程中起作用，但是ROS過度產(chǎn)生導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血管通透性增加，造成組織損傷和炎癥，甚至細(xì)胞死亡。兒童CSU患者血漿中ROS水平明顯上升，提示ROS與CSU活動度呈正相關(guān)。學(xué)者認(rèn)為血小板可作為C[中炎癥介質(zhì)、凝血因子、組胺釋放之間的一個傳遞鏈條或者鏈接信號，其數(shù)值變化提示CU病情的變化、炎癥的程度。自體血清皮膚試驗陽性CU患者平均血小板體積顯著升高，平均血小板體積與CU疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Isiksacan等研究顯示，CU患者經(jīng)瑞舒替汀和凝血酶受體激活肽刺激后血小板凝集顯著減少，而二磷酸腺苷和花生四烯酸刺激后血小板聚集則不受影響。此外，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和纖維蛋白原水平在CU組與對照組之間沒有顯著差異，而D-二聚體水平在CU患者中顯著升高，D-二聚體的測定對于CU患者病情評估具有一定價值。

凝血酶可通過活化蛋白酶激活受體激活并刺激肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，誘發(fā)蕁麻疹發(fā)生。通過對多名CSU患者凝血過程的全面分析，CSU患者血纖維蛋白原、D-二聚體、纖維蛋白和纖維蛋白原降解產(chǎn)物以及可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物顯著升高，而凝血酶原片段1±2則無統(tǒng)計學(xué)意義，提示CSU患者處于高凝狀態(tài)，并與CSU疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，甚至非常少量凝血酶都可以在體內(nèi)產(chǎn)生纖維蛋白。凝血途徑被激活產(chǎn)生凝血酶在CU發(fā)病中發(fā)揮著作用，然而凝血機制在CU發(fā)病中具體與風(fēng)團形成、疾病活動和肥大細(xì)胞活化的確切作用有待進一步研究。

4感染

感染可引起機體體液、細(xì)胞免疫應(yīng)答失衡，介導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，通過IgE或非IgE、補體等途徑，激活肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，合成并分泌組胺、白三烯等多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子。感染在慢性蕁麻疹發(fā)病中起到重要作用，各類病原體的隱性或臨床感染均可誘發(fā)或加重蕁麻疹。病毒感染得到控制后蕁麻疹皮損完全消失，皰疹病毒和肝炎病毒是兒童和成人蕁麻疹的常見誘因，提示病毒感染是CU一個潛在觸發(fā)因素。學(xué)者應(yīng)用尿素14C呼氣試驗對88例CU患者和43例健康體檢者進行幽門螺旋桿菌（HP）檢測，提示HP感染與慢性蕁麻疹發(fā)病有一定相關(guān)性。HP進入人體后通過分子模擬誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗Fc ε RI和抗IgE抗體，破壞胃腸道黏膜障，腸道內(nèi)的抗原、促炎癥因子易被人體吸收，從而導(dǎo)致CU發(fā)生或加重。CU患者HP感染率明顯高于正常人，血清中可檢測到抗幽門螺桿菌抗體，證實HP感染與CU有關(guān)。但，目前國內(nèi)外關(guān)于HP和CU發(fā)病之間的必然聯(lián)系，還存在爭議，需進一步研究。

5其他

脂質(zhì)運載蛋白-2能夠結(jié)合fMLP、血小板活化因子、白細(xì)胞三烯B4和脂多糖，抑制炎癥反應(yīng)，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和感染的急性期反應(yīng)中起重要作用，可增強宿主防御，將炎性細(xì)胞募集到受損組織，并限制健康組織炎癥反應(yīng)潛在有害作用。Trinh等對CU患者與健康對照者研究發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子IL-6和腫瘤壞死因子-α與抗炎脂肪因子（脂聯(lián)素和IL-10）之間失衡，CU患者血清中IL-6、TNF-α和脂質(zhì)運載蛋白-2水平升高，脂聯(lián)素水平降低，脂質(zhì)運載蛋白-2水平升高與CU疾病活動評分呈負(fù)相關(guān)，而IL-6水平與CU呈顯著正相關(guān)，提示脂質(zhì)運載蛋白-2可作為CU病情活動及抗組胺藥物療效反應(yīng)一個指標(biāo)。

6小結(jié)

CU發(fā)病機制復(fù)雜，大量血清學(xué)試驗證據(jù)使自身免疫學(xué)說成為最能被接受的學(xué)說之一，除此之外，T細(xì)胞失衡、凝血途徑異常、感染、脂質(zhì)運載蛋白-2等也參與了CU發(fā)生發(fā)展。通過對CU病因、發(fā)病機制的研究方面取得的新進展將為CU的臨床治療提供新思路。