中醫藥治療急性心肌梗死后心室重構療效的Meta分析

杜泓森 侯季秋 陳雅麗 王帥 王超

摘要目的：評價中醫藥聯合西藥常規治療急性心肌梗死（AMI）后心室重構的療效及安全性。方法：選取并檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed、Cochrane圖書館各建庫日期至2018年8月，比較中醫藥聯合西藥常規治療與單純西藥常規治療AMI后心室重構的臨床隨機對照試驗，按照Cochrane評價納入文獻質量，采用Revman5.3軟件進行Meta分析，再用Grade Pro軟件對主要結局指標進行證據等級評價。結果：共納入17項研究，共計1 501例患者。Meta分析顯示聯合治療可減少左室舒張末容積（SMD=-0.37[-0.63，-0.12]），減小左室質量指數（SMD=-0.41[-0.76，-0.07]），升高左室射血分數（SMD=0.79[0.58，1.00]），且治療有效率高于單純常規治療（OR=4.56[2.27，9.17]）。結論：中藥能安全有效地減輕AMI后患者心室重構的程度。

關鍵詞急性心肌梗死;心室重構;中醫藥;Meta分析

中圖分類號：R242;R541.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.019

近年來，隨著心臟介入技術的發展，急性心肌梗死（AMI）患者的生存率顯著提高，然而從遠期預后來看，AMI后患者發生心律失常、心力衰竭及死亡的風險仍然很高[1]。研究證實，其與AMI后心室重構密切相關[2]。心室重構是AMI后心臟大小、形態、結構和功能發生的一系列改變，梗死區心肌變薄、心室擴張，非梗死區心肌反應性增厚，心肌間質組織纖維化，致使心臟舒縮功能障礙，成為各種心臟不良事件發生的病理基礎[3]。因此減輕和延緩心室重構對于改善AMI預后十分重要。研究表明，中藥可抑制或逆轉心室重構的發生發展，改善心臟功能。但目前尚無相關循證依據。因此本研究擬對當前中醫藥治療AMI后心室重構的療效和安全性進行Meta分析，為其臨床運用提供客觀依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

選取并檢索PubMed、the Cochrane Central、中國知網、萬方、維普6大數據庫，檢索時間為各數據庫建庫至2018年8月。當所需資料缺乏或不詳時，積極與作者進行聯系獲取。中文檢索詞包括：心肌纖維化、心室重構、心肌重構、心室重塑、心肌重塑、隨機、心肌梗死、中醫、中藥、草藥、湯、劑、方、丸、散、液、膠囊、顆粒。英文檢索詞包括：Myocardial fibrosis、Ventricular remodeling、Myocardial reconstruction、Myocardial remodeling;MI、心肌梗死;TCM、Traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Decoction、Soup、Granule、capsule。

1.2納入標準

1.2.1研究類型隨機對照試驗，無論是否實施盲法，樣本量≥60例，療程≥4周。

1.2.2研究對象心肌梗死后心室重構患者，其診斷可參考任意心肌梗死診斷標準。

1.2.3干預措施對照組：予臨床常規心肌梗死后治療;觀察組：在對照組基礎上，加用中藥治療，中藥劑型不限，給藥方式為口服。排除針灸、拔罐等其他中醫治療手段，除非其在2組中均等使用。4）主要結局指標：包括左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、左室質量指數（LVMI）、左室射血分數（LVEF）;次要結局指標：中醫治療有效率、不良反應發生率。中醫療效判斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則2002年版》[4]。2組患者治療前結局指標差異無統計學意義。

1.2.4質量評價標準

由兩位研究者先獨立按照納入排除標準進行文獻篩選;根據Cochrane協作網提供的風險偏倚評估工具Risk of bias對篩選后文獻做以下幾個方面評估：隨機序列產生、分配隱藏、對研究對象和實施者施盲、對結局評價者施盲，結局數據不完整、選擇性報告結果、其他偏倚，最終對每個條目做出高偏倚風險、低偏倚風險、偏倚風險不確定3種評價;運用GRADEpro在線軟件對納入研究進行證據評價：偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚，并對每一項證據等級做出“極低”“低”“中”或“高”的判斷。隨后將2人結果進行交叉核對，存在分歧時，由第3位研究者協商解決。

1.3排除標準

1）重復發表文獻;2）動物實驗、病例個案報道、綜述類文獻;3）無明確診斷標準;4）非相應研究對象、結局指標;5）具有明顯錯誤;6）數據不完整、聯系作者無法獲取的。

1.4診斷標準參考任意心肌梗死診斷標準。

1.5資料提取

所納入的17篇文獻中，其中醫治則多以益氣（17篇）、活血（16篇）為主，輔以理氣/寬胸（3篇）、回陽（1篇）、溫陽（1篇）、通脈/通絡（3篇）、清熱養陰（1篇）。

1.6統計分析

運用RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量選用比值比（Odds Ratio，OR）表示，連續變量采用標準化均值差（Standardized Mean Difference，SMD）表示，二者均用95%置信區間（Confidence Interval，CI）為效應指標。采用χ2分析研究間的異質性，I2定量判斷異質性大小，如P≥0.1且I2≤50%，提示各研究結果間異質性較小，采用固定效應模型進行分析;反之則各研究結果間異質性明顯，則應積極尋找異質性的來源，并運用隨機效應模型進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。通過去除權重大、療程≥6個月文獻以及改變效應模型3種方式對主要結局指標進行敏感性分析，以檢驗統計結果穩健性。當研究文獻數≥10時，繪制漏斗圖檢驗發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果

本研究共檢索到830篇文獻，其中9篇為英文，其余均為中文。按照納入、排除標準，經剔除重復文獻、閱讀題目和摘要后剩余65篇;閱讀全文后篩除48篇，最終納入17篇文獻[521]，均為中文文獻。

2.2納入研究表

共納入1 501例患者，其中干預組和對照組分別為756例、745例。見表1。各研究偏倚風險見表2。

2.3總有效率Meta分析

2.3.12組左室收縮末容積（LVESV，mL）比較共納入7項研究，各研究結果間異質性明顯（P<0.05，I2=85%），采用隨機效應模型進行分析。結果示在改善LVESV（SMD=-0.26[-0.67，0.15]）方面，2組差異無統計學意義（Z=1.24，P>0.05）。見圖1。

2.3.22組左室舒張末容積（LVEDV，mL）比較共納入9項研究，各研究結果間異質性明顯（P<0.1，I2=68%），采用隨機效應模型進行分析。與對照組比較，中醫藥治療可減少左室舒張末容積（SMD=-0.37[0.63，-0.12]），改善心功能，差異有統計學意義（Z=2.89，P<0.05）。見圖2。

2.4.32組左室質量指數（LVMI，g/m2）比較共納入2項研究，各研究結果間異質性較小（P>0.1，I2=15%），采用固定效應模型進行分析。與對照組比較，中醫藥治療可減小左室質量指數（SMD=-0.41[-0.76，-0.07]），改善心功能，差異有統計學意義（Z=2.34，P<0.05）。見圖3。

2.3.42組左室射血分數（LVEF，%）比較共納入14項研究，各研究結果間有明顯異質性（P<0.1，I2=69%），采用隨機效應模型進行分析。結果示與對照組比較，中醫藥治療可升高左室射血分數（SMD=0.79[0.58，1.00]，改善心功能，差異有統計學意義（Z=7.35，P<0.05）。見圖4。對該指標的漏斗圖分析結果顯示左右基本對稱，提示發表偏倚的可能性較小。見圖5。

2.3.52組中醫治療有效率比較共納入5項研究，各研究結果間無異質性（P>0.1，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果示中醫藥聯合常規治療有效率高于單純常規治療（OR=4.56[2.27，9.17]，差異有統計學意義（Z=4.26，P<0.05）。見圖6。

2.3.62組不良反應發生率比較共納入3項研究，各研究結果間無異質性（P>0.1，I2=8%），采用固定效應模型進行分析。結果示中醫藥聯合常規治療的不良反應發生率與單純常規治療差異無統計學意義（OR=2.08[0.47，9.29]，Z=0.96，P>0.05）。見圖7。

2.4證據評級GRADEPro

評價顯示，由于較高的異質性和選擇偏倚風險，本研究證據等級整體相對較低。見表3。

2.5敏感性分析

左室收縮末容積在改為固定效應模型分析后，合并結果變為差異有統計學意義（P<0.05），說明該項結果穩定性較低;其他結果進行敏感性分析后，合并結果均無明顯變化，說明其穩定性較好。見表4。

3討論

心室重構是AMI后心力衰竭和死亡的關鍵原因之一，研究表明AMI心力衰竭患者中有30%～50%與心室重構相關[22]，因此，有效防治心室重構對提高患者生命質量和降低死亡率十分重要。當前西醫治療主要以血管緊張素受體阻滯劑（ARB），醛固酮受體抑制劑，他汀類藥，以及β受體阻滯劑等為主，以抑制神經內分泌過度激活，減少炎性反應遞質，抑制膠原纖維合成，減少心肌耗氧，改善心功能，最終達到預防和減輕心室重構的目的，但部分患者療效仍不明顯[2324]，臨床仍需尋找新的治療途徑。中醫藥以其標本兼顧，辨證施治的特點被廣泛運用于多種疾病，為進一步提高臨床療效提供了可能性。

目前已有很多臨床研究將中醫藥運用于AMI后心室重構患者。本研究是第一個對中醫藥治療AMI后心室重構的臨床隨機對照研究的系統評價。結果表明大多數醫家認為AMI后心室重構的主要證候特點是“氣虛血瘀”，氣虛不能推動血液運行，血液殘留于室腔內不能排出，心臟舒縮功能受損;久而久之，氣血阻滯，心肌失養，又氣停則水飲痰濕具停，致心肌間質纖維化，進一步加重心功能損害，形成惡性循環[2526]。因此，應以益氣活血作為AMI后心室重構的治療大法，在此基礎上，根據不同患者的體質，輔以理氣寬胸、溫陽回陽、疏通絡脈、清熱養陰等辨證法則。結局指標的研究結果顯示，中醫藥聯合西醫常規治療可能對左室收縮末容積無明顯改善（SMD=-0.26[-0.67，0.15]），但能減小左室舒張末容積（SMD=-0.37[-0.63，-0.12]），減輕心臟前負荷;同時能減小左室質量指數（SMD=-0.41[-0.76，-0.07]），減輕心肌肥厚和纖維化，提高心肌收縮力;進而提高左室射血分數，改善心功能（SMD=0.79[0.58，1.00]）。但除左室質量指數證據等級強度較高外，其余指標證據等級強度均很低。在中醫治療有效率方面，低等證據等級強度地表明中醫藥可明顯改善患者臨床癥狀和體征，提高治療有效率（OR=4.56[2.27，9.17]）。在不良反應方面，共8項研究提及不良反應，其中5項研究未發現不良反應，2項研究報道干預組出現輕度惡心、便秘，1項研究報道對照組出現1例丙氨酸轉氨酶升高，2組不良反應發生率差異無統計學意義（OR=2.08[0.47，9.29]。

本研究的局限和不足是所納入的研究質量大多偏低，研究結果證據等級較低，主要有以下幾方面原因：1）多數研究未能詳細說明“隨機”方法，也未能明確指出是否實施盲法，使得選擇性偏倚較大;2）多數研究結果的異質性較高，在排除療程、權重以及分析效應模型方式后，考慮可能與各研究納入研究質量較低，研究結果不確定、患者的基本病情程度和診斷標準不一致、以及測量指標的設備和操作人員不同等有關。

綜上所述，在西醫常規治療基礎上，加用中藥能安全有效地減輕AMI后患者心室重構的程度，提高心功能，改善患者生命質量。但本研究的結論還需通過擴大樣本量、多中心、以及提高研究質量等方式加以驗證。

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（2018-09-06收稿責任編輯：楊覺雄）