功能磁共振檢測(cè)甲狀腺癌根治術(shù)后老年患者腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變

馬鈴，婁寧，代玉婷

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng) 110004；2.滄州中心醫(yī)院麻醉科，河北 滄州 061014）

隨著影像學(xué)的發(fā)展，顱腦核磁技術(shù)已逐漸應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域，如輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的早期預(yù)防和后期治療。利用基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）分析比較全腦每個(gè)體素灰度、腦區(qū)皮層厚度及灰質(zhì)密度，進(jìn)而分析腦結(jié)構(gòu)的差異，對(duì)揭示機(jī)體警覺(jué)、執(zhí)行等認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)方面有重要作用。本研究通過(guò)對(duì)行甲狀腺癌根治手術(shù)、年齡≥65歲的老年患者手術(shù)前后進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估及腦功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）掃描，利用VBM研究其腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年9月至2015年1月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院擇期全身麻醉下行甲狀腺癌根治術(shù)、年齡≥65歲、ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的30例患者為研究對(duì)象。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者，如AD、帕金森病；（2）服用神經(jīng)精神類(lèi)藥品者，如安定劑或抗抑郁藥；（3）有心血管或神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史者；（4）伴有其他嚴(yán)重臟器疾病或圍術(shù)期發(fā)生器官功能衰竭等病變者；（5）不能配合或語(yǔ)言不通者；（6）有嚴(yán)重的視聽(tīng)覺(jué)障礙者，酗酒或藥物依賴(lài)者；（7）不能完成簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（mini-mental state examination，MMSE）測(cè)試者；（8）術(shù)前MMSE評(píng)分≤24分；（9）圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、低血壓或持續(xù)低氧血癥及糖尿病患者。

本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，倫理號(hào)為2014PS149K，申請(qǐng)臨床注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-DDD-17014002，向患者本人及家屬告知并取得知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前評(píng)估和檢查：術(shù)前1 d由專(zhuān)業(yè)測(cè)試人員對(duì)納入患者進(jìn)行MMSE評(píng)估并記錄得分，手術(shù)當(dāng)日早晨患者接受顱腦核磁掃描，記錄術(shù)前VBM數(shù)據(jù)。

1.2.2 麻醉及手術(shù)過(guò)程：術(shù)前不給予鎮(zhèn)靜藥物。麻醉誘導(dǎo)：舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg，順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，依托咪酯0.15～0.3 mg/kg。麻醉維持：連接Primus麻醉機(jī)（德國(guó)Draeger公司）控制呼吸，吸入氧氣∶笑氣=1∶1。呼吸參數(shù)設(shè)置為潮氣量 6～8 mL/kg，維持呼氣末二氧化碳35～45 mmHg，呼吸頻率12次/min。麻醉維持采用1.5%～2%七氟醚+ 0.5～1 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼，使呼氣末吸入麻醉藥濃度穩(wěn)定在1.2～1.3 MAC。腦電雙頻指數(shù)值維持在45～60。術(shù)后鎮(zhèn)痛給予酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg，止吐給予鹽酸雷莫司瓊注射液0.3 mg。

1.2.3 術(shù)后評(píng)估和檢查：術(shù)后3 d患者再次接受顱腦核磁掃描，記錄術(shù)后VBM數(shù)據(jù)，并由同一測(cè)試人員對(duì)患者進(jìn)行MMSE評(píng)估并記錄得分。

1.3 精神心理評(píng)估

對(duì)于術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的評(píng)估，目前缺乏統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)和診斷方法。本研究采用MMSE評(píng)估納入患者的認(rèn)知功能變化情況。MMSE包括定向力、注意力、語(yǔ)言理解、即刻回憶、短程回憶、物體命名、言語(yǔ)復(fù)述、詞語(yǔ)理解、語(yǔ)言表達(dá)及圖形描述，≤24分為認(rèn)知功能缺陷。此方法能除外患者情緒影響以及異常精神經(jīng)歷影響，增加可信性，且易于實(shí)施。測(cè)試人員經(jīng)過(guò)相關(guān)機(jī)構(gòu)的培訓(xùn)，由同一測(cè)試人員在同一環(huán)境、同一時(shí)間段完成前后2次評(píng)估，間隔時(shí)間為3 d。

1.4 靜息態(tài)fMRI掃描儀器、方法及數(shù)據(jù)的采集、處理、分析

1.4.1 靜息態(tài)fMRI掃描儀器、方法及數(shù)據(jù)采集：采用Philips 3.0T MR儀，8通道相位敏感度編碼頭線圈，囑受檢患者仰臥，利用加厚耳墊固定頭部以減少頭動(dòng)，使用橡皮耳塞塞住耳孔以降低噪音，矚受試者清醒、閉眼、平靜呼吸，待受試者熟悉環(huán)境后開(kāi)始掃描。先行8 s啞掃描，以穩(wěn)定磁場(chǎng)。采用梯度平面回波成像（GRE-EPI）序列行fMRI TR 2 000 ms，TE 30 ms；FOV 230 mm；矩陣80×80；翻轉(zhuǎn)角90°，層數(shù)28；層厚4 mm；掃描平面平行于前后聯(lián)合線，掃描時(shí)間為496 s。

1.4.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理及ReHo分析：采用基于MATLAB平臺(tái)的SPM8軟件包對(duì)fMRI圖像進(jìn)行預(yù)處理，包括頭動(dòng)校正、時(shí)間校正，以蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（montreal neurological institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦模板進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，以3 mm×3 mm×3 mm對(duì)圖像進(jìn)行重采樣。預(yù)處理結(jié)束后進(jìn)行局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析，用于研究靜息狀態(tài)下指定體素與其相鄰體素之間神經(jīng)元活動(dòng)一致性的情況，即主要了解各個(gè)腦區(qū)局部活動(dòng)的差異性。利用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析工具包（resting-state fMRI data analysis toolkit，REST）處理數(shù)據(jù)。首先，計(jì)算出全腦的每個(gè)體素與周?chē)噜?6個(gè)體素在時(shí)間序列上的一致性，并得到該體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)；然后，全腦每個(gè)體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)除以全腦所有體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)的均值，得到標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo圖。最后，對(duì)ReHo圖進(jìn)行平滑處理。以1個(gè)半高全寬為8 mm的各向同性的高斯核進(jìn)行卷積處理，提高圖像信噪比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，手術(shù)前后MMSE各項(xiàng)分?jǐn)?shù)及總分組間差異的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用REST軟件對(duì)高斯平滑后的ReHo圖進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。手術(shù)前后ReHo值組間差異的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，每個(gè)簇塊體積閾值＞85個(gè)連續(xù)體素，單體素閾值P＜ 0.05（AlphaSim校正后）的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域。利用Rest Slice Viewer軟件進(jìn)行多重比較，校正并獲取圖像，記錄差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素的腦區(qū)、激活體積大小、激活強(qiáng)度及在MNI模板中的坐標(biāo)位置，并確定灰質(zhì)結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)的Brodmann分區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究入組患者共30例，其中因術(shù)前未測(cè)頭部MRI排除2例，因術(shù)前給予鎮(zhèn)靜藥物排除2例，因術(shù)后拒絕接受MMSE評(píng)估排除3例，因拒絕術(shù)后顱腦MRI掃描排除3例。最終共20例患者完成了本研究。其中，女9例，男11例，平均年齡（67.9±2.1）歲，平均受教育年限（9.9±3.2）年。

2.2 MMSE評(píng)分結(jié)果

20例患者中，與術(shù)前比較，術(shù)后MMSE各項(xiàng)評(píng)分（包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力）和總分未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 fMRI結(jié)果

表1 術(shù)前與術(shù)后MMSE評(píng)分的比較Tab.1 Comparison of preoperative and postoperative MMSE scores

團(tuán)塊值即體素?cái)?shù)量，是活動(dòng)區(qū)域中連續(xù)體素的數(shù)量，代表腦區(qū)的體積。峰值體素的MNI坐標(biāo)代表區(qū)域內(nèi)最大峰值點(diǎn)的坐標(biāo)，右是X軸，左是-X軸，上是Y軸，下是-Y軸，后是Z軸，前是-Z軸。設(shè)定P＜0.05，AlphaSim校正后，對(duì)術(shù)前和術(shù)后全腦fMRI進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)MNI坐標(biāo)分別位于左側(cè)海馬、右側(cè)海馬及后扣帶回，其ReHo顯著降低。左側(cè)海馬團(tuán)塊值為312，MNI峰值坐標(biāo)為（-21，-28，-10），峰值體素t值為-8.35。右側(cè)海馬團(tuán)塊值為312，MNI峰值坐標(biāo)為（19，-31，-12），峰值體素t值為-9.73。后扣帶回位于腦區(qū)Brodmann分區(qū)23和31，MNI峰值坐標(biāo)為（-2，-33，36），峰值體素t值為-14.67。t值為負(fù)數(shù)，表明該區(qū)術(shù)后灰質(zhì)體積較術(shù)前減少。有差異的團(tuán)塊值、峰值及峰值對(duì)應(yīng)的t值見(jiàn)表2。圖1為冠狀面和矢狀面?zhèn)尾曙@示圖，術(shù)后與術(shù)前比較，海馬和后扣帶回腦灰質(zhì)體積減少。前腦的血流明顯減少，提示灰質(zhì)密度下降。

3 討論

fMRI技術(shù)已廣泛應(yīng)用于各種腦部損傷后語(yǔ)言功能以及其他神經(jīng)心理學(xué)方面等損傷和恢復(fù)機(jī)制的研究，并在評(píng)定患者的語(yǔ)言等高級(jí)功能和康復(fù)治療方面取得了一些令人矚目的成果。本研究利用VBM分析比較全身麻醉下行甲狀腺癌根治術(shù)的老年患者手術(shù)前后全腦每個(gè)體素灰度、腦區(qū)皮層的厚度及灰質(zhì)密度，進(jìn)而分析腦結(jié)構(gòu)差異，結(jié)果顯示，術(shù)后3 d雙側(cè)海馬及后扣帶回灰質(zhì)密度的明顯降低。

表2 術(shù)前與術(shù)后靜息態(tài)fMRI的比較Tab.2 Comparison of preoperative and postoperative resting-state fMRI data

海馬體的功能與短期記憶和情緒有關(guān)。海馬區(qū)中有一部分，尤其是內(nèi)嗅皮質(zhì)，為AD最先產(chǎn)生病變的地方［1］。右側(cè)海馬是調(diào)節(jié)視空間學(xué)習(xí)和記憶的重要結(jié)構(gòu)，右側(cè)海馬損傷時(shí)，患者雖能短暫記住物體的空間位置信息，但會(huì)很快遺忘。還有研究［2］證明右側(cè)海馬旁回參與完成腦內(nèi)空間記憶的形成。左側(cè)海馬在言語(yǔ)記憶中具有重要作用。海馬在視聽(tīng)覺(jué)性質(zhì)的短時(shí)記憶、短時(shí)記憶向近期記憶（第二級(jí)記憶）及遠(yuǎn)期記憶（第三級(jí)記憶）的轉(zhuǎn)變中起著非常重要的作用。在MCI 及AD患者中，包括海馬、內(nèi)嗅皮層等在內(nèi)的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)早期萎縮，但腦代謝及腦血流灌注降低最早發(fā)生于后扣帶回［3-4］。PET研究［5］顯示，AD 患者最早出現(xiàn)后扣帶回代謝異常是由于內(nèi)顳葉病變導(dǎo)致兩者間的神經(jīng)元連接受損所致，在認(rèn)知功能未出現(xiàn)明顯減退時(shí)，后扣帶回的代謝降低與學(xué)習(xí)和記憶功能損害明顯相關(guān)，這提示后扣帶回是學(xué)習(xí)記憶系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)，正常成人中后扣帶回和顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)共同參與事件記憶的提取［6］。BOZZALI等［7］通過(guò)VBM研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者向AD轉(zhuǎn)化的概率與其灰質(zhì)密度降低的范圍有關(guān)，降低越廣泛轉(zhuǎn)化率越高。較穩(wěn)定型MCI患者，進(jìn)展型MCI的左側(cè)顳頂葉、后扣帶回和雙側(cè)楔前葉灰質(zhì)萎縮，且海馬也有萎縮趨勢(shì)。MILLER等［8］的研究顯示，在臨床前期的AD患者中，其杏仁核、海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)存在萎縮。WHITWELL等［9］發(fā)現(xiàn)，MCI患者的海馬區(qū)會(huì)隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)進(jìn)行性萎縮，在MCI階段只出現(xiàn)海馬頭部萎縮，進(jìn)展為AD時(shí)海馬尾部也開(kāi)始萎縮。由此可見(jiàn)，在未出現(xiàn)明顯認(rèn)知障礙前，已出現(xiàn)了海馬體及后扣帶回的結(jié)構(gòu)改變。

有研究［10］顯示，非心臟手術(shù)后7 d患者POCD發(fā)生率約為26%。而本研究中從MMSE評(píng)分上并未出現(xiàn)老年患者認(rèn)知功能的明顯下降，其原因可能如下：（1）MMSE量表評(píng)估對(duì)明顯的POCD患者有較高的使用價(jià)值，對(duì)MCI或其他形式的認(rèn)知功能障礙缺乏一定的敏感性和特異性。（2）較為大型的和更具傷害性的手術(shù)比簡(jiǎn)單的手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更大［11-12］。本研究手術(shù)類(lèi)型選擇為甲狀腺手術(shù)，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)較短，術(shù)中出血較少。（3）糖尿病患者和高血壓患者中，POCD的發(fā)生率增加［13-14］。本研究將圍術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、低血壓或持續(xù)的低氧血癥及糖尿病患者排除在外。（4）本組研究對(duì)象術(shù)中腦電雙頻指數(shù)值維持在45～60，減少麻醉藥物用量，并預(yù)防深麻醉，避免爆發(fā)抑制，對(duì)提高老年患者術(shù)后認(rèn)知功能有一定的作用。（5）高齡是POCD的唯一確定危險(xiǎn)因素［15-16］。雖然本研究選擇了老年患者這一已發(fā)生POCD的人群，但樣本量較小，且患者平均年齡為（67.9±2.1）歲，未能覆蓋更高年齡段。

本研究不同于以往研究，本研究未將受試者與正常老年患者對(duì)比，而是患者術(shù)前術(shù)后自身對(duì)比，去除了個(gè)體間差異。

綜上所述，本研究中雖未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)POCD，但通過(guò)比較術(shù)前和術(shù)后fMRI的改變，發(fā)現(xiàn)全身麻醉下接受甲狀腺癌根治術(shù)的老年患者，術(shù)后海馬體及后扣帶回處灰質(zhì)密度明顯降低。