不同種類胸段硬膜外局麻藥對丙泊酚誘導濃度的影響

韓杰，王嬌，王品瑩，劉鋼，王俊

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽 110001）

硬膜外阻滯復合全身麻醉與單純全身麻醉相比具有顯著優(yōu)勢，不僅可以減少術中麻醉藥的用量和不良反應，還可以減少術后心血管及肺部并發(fā)癥的發(fā)生，加速患者術后康復［1］。硬膜外腔或靜脈注射利多卡因都有減少丙泊酚誘導濃度和氣管插管濃度的效果［2］；硬膜外應用布比卡因和羅哌卡因也同樣能達到減少麻醉藥用量的效果［3-4］。研究［5-6］顯示，七氟烷復合利多卡因硬膜外麻醉時，2%利多卡因比1%利多卡因所需七氟烷用量更少；丙泊酚復合羅哌卡因硬膜外麻醉時，1%羅哌卡因所需丙泊酚濃度明顯低于0.2%羅哌卡因［6］。因此，推測硬膜外麻醉藥的濃度與其鎮(zhèn)靜效果有關。然而，硬膜外麻醉時應用不同局麻藥對鎮(zhèn)靜藥用量的影響是否相同，目前尚不清楚。因此，本研究擬探討不同種類局麻藥硬膜外麻醉對丙泊酚靶控輸注（target-controlled infusion，TCI）誘導濃度的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

選擇2013年8月至12月于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院擬行肺葉切除術的肺癌患者80例，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，男45例，女35例，年齡45～65歲，體質量指數(shù)（body mass index，BMI）18～28 kg/m2，無椎管內麻醉禁忌證。排除近期有鎮(zhèn)靜藥使用史、酒精依賴和肝腎系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書，并于clinicaltrial.gov網(wǎng)站進行臨床試驗注冊（NCT02000973）。

1.2 方法

所有患者術前均不應用任何術前鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物及抗膽堿藥。入手術室后開放患側上肢靜脈通路，進行常規(guī)監(jiān)護，包括心電圖、脈搏血氧飽和度（saturation of pulse oxygen，SpO2）、腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index score，BIS）監(jiān)測，健側橈動脈穿刺置管行有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測。全部患者均給予10 mL/kg生理鹽水進行液體預充，然后根據(jù)手術位置不同進行T5～T7椎間隙穿刺置管，穿刺采用17G硬膜外穿刺針，阻力消失法確定硬膜外腔，并置入19G硬膜外導管4～5cm。

將全部患者隨機分為4組，每組20例，硬膜外腔分別給予生理鹽水（C組）、1%利多卡因（L組）、0.25%布比卡因（B組）、0.3%羅哌卡因（R組）各8 mL。其中，C組為對照組，其余3組為實驗組。每種藥物均先給予3 mL試驗劑量，5 min后再給予5 mL。首次給藥20 min后用酒精拭子測得相對阻滯平面。然后開始丙泊酚TCI誘導，初始血漿濃度（plasma concentration，Cp ）為3 μg/mL，每2 min增加血藥濃度0.3 μg/mL，每30 s評估睫毛反射，直至睫毛反射消失（即意識消失），記錄此時丙泊酚的效應室濃度（effect-site concentration，Ce）。靜脈注射舒芬太尼0.4 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，面罩通氣2 min后，完成氣管插管。誘導過程中，如果收縮壓低于基礎值40%，則給予去氧腎上腺素50 μg靜脈注射；心率（heart rate，HR）低于40次/min，則給予阿托品0.5 mg靜脈注射。

記錄患者硬膜外穿刺前平靜狀態(tài)下（T0）、硬膜外給藥后20 min（T1）、意識消失時（T2）及氣管插管前（T3）、后（T4）各時間點的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、HR、SpO2、BIS值。

本研究中樣本量的計算是基于公式［n=15.7/ES2+1］，其中ES=組間差異×組間標準差的平均值-1（α=0.5 and power=0.8）［7-9］。實驗組和對照組組間差異的計算是根據(jù)預實驗的結果［對照組為（1.66±0.21）μg/mL，實驗組為（1.28±0.52）μg/mL］。因此，按照計算結果每組需要至少16個樣本，考慮到20%的脫落，最終每組納入20例患者。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。年齡、BMI、BIS值、MAP、HR和Ce的組間差異用單因素方差分析（ANOVA）進行比較，組內不同時間點的比較采用重復測量資料ANOVA，事后檢驗方法采用Turkey檢驗，結果以±s表示。患者的基本特征采用χ2檢驗評估。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

各組患者的年齡、BMI、ASA分級和性別構成比均無統(tǒng)計學差異（P＞ 0.05），見表1。

意識消失時，L組［（1.14±0.35）μg/mL］、B組［（1.09±0.39）μg/mL］和R組［（1.04±0.18）μg/mL］丙泊酚的Ce明顯低于C組［（1.76±0.44）μg/mL］（P＜ 0.05），但L組、B組和D組之間無統(tǒng)計學差異，見圖1。

表1 各組患者的基本特征比較Tab.1 Comparison of patients’ basic characteristics

圖1 意識消失時丙泊酚效應室濃度Fig.1 Propofol effect-site concentration at loss of consciousness

硬膜外腔注射局麻藥20 min后，測得各實驗組的阻滯平面寬度相似，對照組并未測得阻滯平面。在此時間點，各組MAP和HR與基礎值并無差異（圖2B、2C），實驗組BIS值與基礎值相比顯著下降（P＜0.05），對照組BIS值無明顯變化（圖2A）。氣管插管后，所有患者MAP和HR均有上升，但L組、B組和R組的變化幅度小于C組。而3個實驗組的變化幅度無明顯差異（圖2B、2C）。

誘導開始至睫毛反射消失前，所有患者均未出現(xiàn)低血壓，而至氣管插管前，有7例患者（L組2例，B組2例，R組3例）出現(xiàn)低血壓，給予靜脈注射去氧腎上腺素50 μg予以糾正。

3 討論

硬膜外麻醉的中樞鎮(zhèn)靜作用及對全麻藥物的節(jié)儉作用國內外多有報道［10-12］。本研究通過觀察胸段硬膜外麻醉（thoracic epidural anesthesia，TEA）引起的BIS值改變及對丙泊酚TCI誘導濃度的影響，比較了硬膜外等效劑量利多卡因、布比卡因和羅哌卡因的的鎮(zhèn)靜作用。

圖2 各組患者BIS值、MAP和HR的變化趨勢Fig.2 Change of BIS scores，MAP and HR in 4 groups

既往的研究對于硬膜外麻醉本身是否有鎮(zhèn)靜效果存在爭議。POLLOCK等［13］報道了健康志愿者在硬膜外利多卡因麻醉后30 min時BIS有顯著下降。但也有研究［3，14］持不同觀點，認為硬膜外麻醉僅有麻醉藥節(jié)儉效果，而沒有清醒狀態(tài)下的鎮(zhèn)靜效果。本研究中，觀察到在全麻誘導前，無論TEA應用利多卡因、布比卡因還是羅哌卡因，絕大部分患者在硬膜外麻醉完全起效后都觀察到了BIS值下降，而生理鹽水對照組卻未見有BIS值改變（圖2A），直接證實了硬膜外麻醉的中樞鎮(zhèn)靜作用。

在麻醉誘導期和維持期，無論硬膜外給予利多卡因、布比卡因或羅哌卡因，全麻藥的用量都明顯下降，提示了TEA的麻醉藥節(jié)儉效應［2-4］。本研究中，在硬膜外麻醉后進行丙泊酚TCI誘導，患者意識消失時的丙泊酚Ce有明顯減少（圖1），證實了以上結論。本研究應用了等效濃度、相同容積的3種不同局麻藥進行TEA，麻醉后測得的阻滯節(jié)段基本相同，且不同局麻藥的鎮(zhèn)靜效果無論是清醒狀態(tài)下BIS值的改變，抑或丙泊酚誘導至意識消失所需的Ce，均無明顯差異。

關于TEA的鎮(zhèn)靜作用，目前廣泛認同的機制如下：（1）硬膜外麻醉阻滯感覺神經(jīng)，阻止了刺激的傳入，從而導致中樞興奮性減低；（2）局麻藥吸收入血后隨血液循環(huán)作用于中樞；（3）亞麻醉水平的局麻藥擴散進入腦脊液，抑制高位神經(jīng)中樞的功能。

早期動物實驗證實，腰段椎管內穿刺鞘內注射布比卡因后，并未在大腦和頸段脊髓切片中檢測到布比卡因。同時鞘內注射美藍，發(fā)現(xiàn)染色劑向頭側擴散的距離＜2 cm。因此，推測本研究中硬膜外所注射局麻藥滲透入蛛網(wǎng)膜下腔的部分并未對神經(jīng)中樞產(chǎn)生影響［11］。另一個關于硬膜外鎮(zhèn)靜效果的假說是局麻藥吸收進入循環(huán)系統(tǒng)，從而作用于中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應。研究［15］發(fā)現(xiàn)，肌注利多卡因同樣有丙泊酚節(jié)儉作用，但肌注等效劑量的布比卡因卻并未出現(xiàn)丙泊酚節(jié)儉現(xiàn)象，因此，不同局麻藥肌注時的鎮(zhèn)靜作用差別較大，推測該差別是由于不同局麻藥吸收入血后對中樞的作用不同所致。本研究中，等效劑量的不同局麻藥TEA產(chǎn)生了相似的鎮(zhèn)靜效果，考慮主要由相似的去神經(jīng)傳入效果所產(chǎn)生。

本研究中，TEA應用了相同體積等效濃度的不同局麻藥，因此各實驗組中局麻藥對感覺神經(jīng)的阻滯程度相同，且硬膜外麻醉時所產(chǎn)生的中樞鎮(zhèn)靜作用，無論是清醒期BIS值的改變，還是誘導時丙泊酚的濃度均未見有差異。提示在硬膜外麻醉的鎮(zhèn)靜作用中，“去傳入作用”為其主要機制。即使局麻藥部分吸收入血液循環(huán)作用于中樞，也不足以影響全麻復合硬膜外麻醉中“去傳入”引起的中樞鎮(zhèn)靜作用。

本研究中，復合TEA的全麻誘導至意識消失的丙泊酚Ce明顯低于單純全麻，在全麻誘導的整個過程中，TEA患者的MAP明顯低于單純全麻患者（圖2B），丙泊酚用量的減少并未使誘導過程的血壓更為平穩(wěn)，反而由于硬膜外麻醉加重了對心血管系統(tǒng)的抑制。不僅是因為在硬膜外麻醉中產(chǎn)生節(jié)段性動靜脈擴張，而且TEA可直接抑制心交感神經(jīng)，減弱心臟對丙泊酚所致外周血管擴張的反應性。在全麻誘導前的清醒期，盡管硬膜外阻滯平面達到T2～T10，但并未發(fā)現(xiàn)各組MAP或HR明顯改變，可能是由于硬膜外腔局麻藥引起交感阻滯介導的血管擴張更依賴于局麻藥的濃度而非劑量［16］。另外，本研究中采用了低濃度局麻藥進行硬膜外麻醉，同時于硬膜外注藥前給予一定量的液體預充，因此清醒期間并未觀察到MAP或HR的改變。誘導時，盡管復合TEA可以減少丙泊酚的用量，但在達到相同麻醉深度的情況下，MAP下降程度大于單純全麻。因此在臨床中復合硬膜外麻醉誘導時，若不能及時調整全麻藥的用量，可能會給部分重癥患者帶來危險。ISHIYAMA等［17］研究證實，麻黃堿可通過中樞刺激作用增強腦電活動，因此復合麻醉中建議應用去氧腎上腺素提升血壓，以免影響對麻醉深度的判斷。

本研究的不足之處如下：（1）缺少靜脈應用局麻藥的對照組，并且未測定局麻藥的血藥濃度。因此，沒有直接證據(jù)說明局麻藥吸收入血以及這種全身作用在本研究中所起的作用；（2）未測定相關生化指標，以佐證MAP和HR的變化，從而更進一步證實應激反應的大小。

盡管TEA會導致血管擴張，造成液體分布改變，從而可能影響丙泊酚的血藥濃度，但考慮到復合麻醉在抑制應激反應和促進術后康復方面的優(yōu)勢，硬膜外麻醉復合全麻仍然是目前臨床較常用的麻醉方法。因此，觀察不同局麻藥用于TEA對于全麻藥用量的影響和血流動力學的影響具有重要意義。本研究結果顯示，復合TEA對患者清醒期的BIS值以及意識消失時的丙泊酚濃度有顯著影響，硬膜外腔等效劑量的不同局麻藥對清醒期的BIS值以及意識消失時的丙泊酚濃度的影響程度沒有差別。