干擾素基因刺激蛋白相關嬰兒期發病血管病變1例并文獻復習

張 巖 閆秀麗 孟 晨 宋桂華 王玲玲

1 病例資料

男，11歲4月，因“反復咳嗽伴活動耐力下降10年余，發現間質性肺部病變10 d”于2018年7月4日收入濟南兒童醫院(我院)呼吸介入科。

患兒于1歲后出現反復咳嗽，運動后呼吸費力，不喜動，其后每年有6～8次呼吸道感染病史，均表現為“發熱、咳嗽、咳痰”，抗感染治療后好轉。平素活動后易疲勞、氣促。10 d前患兒再次出現發熱、咳嗽和氣促，至當地醫院查胸部X線片提示“間質性肺炎”，經頭孢他定抗感染治療后體溫正常，但氣促無明顯好轉，遂收入我院治療。

家族史：父母體健，非近親婚配，否認家族性遺傳性疾病史。姐姐，22歲，身體健康。

入院查體：T 36.6℃，呼吸28·min-1，心率110·min-1，血壓110/72 mmHg，體重30 kg。膚色略發黑，皮膚黏膜無潰爛及皮疹，無肢端潰瘍，胸廓前后徑增大，左側胸壁較右側隆起，呼吸節律規整，三凹征陰性。雙肺聽診呼吸音粗，可聞及中小水泡音，心音有力，各瓣膜聽診區未聞及雜音，肝脾肋下未觸及，雙手、雙足可見杵狀指(趾)伴肢端發紺(圖1)。

實驗室檢查：血常規WBC 13.7×109·L-1，RBC 4.5×1012·L-1，Hb 119 g·L-1，PLT 327×109·L-1，嗜酸性粒細胞(EOS)0.1×109·L-1，CRP 16.1 mg·L-1。ESR 100 mm·h-1。尿常規、糞常規和生化檢查均未見異常。TSPOT、G試驗、GM試驗、肺炎支原體抗體、肺炎衣原體抗體和腺病毒抗體均陰性。體液免疫：IgA 3.75 g·L-1，IgG 22.7 g·L-1。T細胞亞群未見異常。類風濕相關因子均陰性。抗ds-DNA陰性，ANA陽性(1∶100)，抗心磷脂抗體陽性(1∶100)。

圖1 患兒長杵狀指(趾)伴肢端發紺

影像學檢查：超聲心動圖提示肺動脈瓣輕度反流，右室流出道內探及局限性肺動脈瓣紅色返流束，流速1.7 mm·s-1，肺動脈壓力12 mmHg，射血分數(EF) 71%。心臟CTA未見異常。肺部高分辨CT提示符合間質性肺炎，并局限性肺氣腫、肺大泡形成(圖2)。支氣管鏡肺泡灌洗液常規：巨噬細胞20%，淋巴細胞22%，中性粒細胞58%。經氣管鏡取右肺下葉及上葉肺組織行病理檢查提示：可見較多厚壁畸形血管，血管壁明顯增厚，管腔狹窄，考慮為肺血管異常所致的間質性病變(圖3)。

圖2 胸部CT

圖3 肺組織病理

注 A：(HE×100)；B：(HE×200)；C：CD34染色(+)

診療經過：患兒入院后繼續給予頭孢他定抗感染治療，考慮患兒間質性肺炎，經患兒家屬同意，給予經驗性強的松片(60 mg·d-1)治療2周，患兒臨床癥狀較前無明顯好轉，仍有氣促和乏力，運動后加重，遂激素逐漸減停。

入院2周，經患兒家屬知情同意行患兒及其父母全外顯子測序(WES)，結果提示：患兒TMEM173基因有1個雜合突變：c.463G>A，導致氨基酸改變p.V155M為錯義突變(圖4)。蛋白功能預測軟件SIFT、PolyPhen2和REVEL的預測結果均為有害。HGMD數據庫已報道與干擾素基因刺激蛋白(STING)相關嬰兒期發病血管病變(SAVI)相關。經家系驗證分析，患兒父母親均未檢測到該位點變異。此變異為自發突變，該位點為致病性變異。

圖4 從上往下依次為患兒、患兒父親及患兒母親TMEM173基因c.463G>A參照序列

根據基因檢測結果，患兒家長自購Janus激酶(JAK)抑制劑托法替尼(每次5 mg，每天2次)試驗性用藥，服用1周后電話隨訪，家屬自訴患兒氣促較前明顯好轉，服用2周后可進行慢跑運動，囑其定期復查肺部影像學，現隨訪中。

2 結果

以(干擾素基因刺激蛋白 OR 自身炎癥性疾病 OR 干擾素通路疾病)為檢索式，檢索CNKI、萬方和維普數據庫，以(STING OR “STING-associated vasculopathy with onset in infancy OR SAVI”)為檢索式檢索PubMed和EMBASE，檢索時間均為建庫至2019年4月31日。經過剔除重復文獻及病例，共14篇文獻報道SAVI，中文1篇，英文13篇[1-14]，共30例。合并本文1例，目前共有31例SAVI報道，臨床資料總結見表1。

表1 31例干擾素基因刺激蛋白相關嬰兒期發病血管病變患者病例總結

注 T：青少年；I：嬰兒期；N：新生兒期；ND：未描述：+：發生；-：未發生；1)：本例；發生率=發生人數/總病例數×100%

31例SAVI患兒，男∶女為1.7∶1，發病年齡以嬰幼兒為主。61.2%患兒均有不同程度的生長發育受限，首發癥狀以皮疹(58.0%)、呼吸急促(41.9%)及活動受限(48.3%)為主，部分表現為周圍血管炎，如出現凍瘡樣皮疹(41.9%)、皮膚擴張毛細血管炎(25.8%)，組織損傷的表現，如鼻中隔穿孔(29.0%)、肢體遠端潰瘍(41.9%)；38.7%的患兒出現反復發熱，64.5%伴有ESR增快或CRP升高，64.5%出現自身抗體陽性。70.9%患兒肺部影像學檢查提示為間質性肺炎改變。SAVI相關的基因突變位于第5號染色體上的TMEM173基因，目前發現的致病突變位點有p.S102P、p.F279L、p.V147L、p.V147M、p.N154S、p.V155M、p.C206Y、p.R284Q、p.R284G，p.R284S，其中以p.V155M(41.9%)居多，74.1%為新發突變。

3 討論

SAVI是一種由單基因遺傳的自身炎癥性疾病，為Ⅰ型干擾素通路疾病[15]。2014年Liu等[1]首次報道了6例SAVI患兒，臨床特點為全身炎癥反應，ESR和CRP明顯增高，重度皮膚血管病變導致廣泛組織損害。

STING 蛋白又稱為跨膜蛋白173(TMEM173)、ERIS、MPYS或 MITA，是新發現的一種具有調節天然免疫功能的關鍵蛋白分子[16-18]。STING在髓樣細胞、自然殺傷細胞、外周淋巴組織的 T 細胞和單核細胞中高表達，在心臟、肺臟、卵巢、視網膜、骨髓、陰道及平滑肌等中亦高表達。STING在細胞內微生物核酸(尤其是雙鏈DNA)誘導的固有免疫反應中起著重要作用，同時對細胞質內的自身核酸成分也能起識別反應。這些DNA成分可能是造成各種自身免疫性疾病的原因，如SLE、幼年類風濕關節炎、炎癥性腸病、AicardiGoutières綜合征及一些炎癥相關的腫瘤性疾病等[19]。SAVI是由于TMEM173基因突變，導致STING處于組成型激活狀態，即使細胞內缺乏游離DNA的刺激，STING/IFN信號通路也持續激活，致使該類患者的單核細胞、成纖維細胞過量產生Ⅰ型干擾素，內皮細胞凋亡，從而引起早發的系統性炎癥、皮膚血管病變及肺部炎癥[1]。

總結目前國內外已報道的31例SAVI病例(包括本文1例)，皮膚損傷(58.0%)是SAVI早期常見的癥狀之一，多表現為面部皮疹，常可累及耳廓、鼻尖、頰部和肢端等部位，嚴重者可導致肢端壞死(41.9%)和鼻中隔穿孔(29.0%)等。另有文獻報道指甲營養不良或缺失、皮膚擴張毛細血管也可能是SAVI的早期預兆[1,3,6]。氣促也是早期常見的癥狀(41.9%)，隨著年齡的增長，患兒耗氧量增加，后期表現為活動受限(48.3%)比例增高，肺部HRCT主要表現為間質受累(70.9%)，是部分患兒死亡的重要原因之一[2]。64.5%的病例表現為ESR增快或CRP升高，另有患兒表現為IgG(35.4%)、IgA(25.8%)升高及自身抗體陽性(64.5%)，這些都是炎癥反應的主要臨床表現，雖不能作為診斷SAVI的直接證據，但亦可作為本病的主要診斷要點之一。本文患兒的臨床特征主要表現為呼吸費力及活動受限，肺部呈間質性肺炎改變，以呼吸系統病變為主，并沒有周圍血管炎及組織損傷表現，且本次發病前未行肺部影像學相關檢查，也給本病的早期診斷帶來了困難，依靠WES檢測發現TMEM173基因突變以確診。激活的TMEM173基因突變可以導致SAVI的發生，目前發現的致病突變位點共有10個，以p.V155M(41.9%)最多見，突變類型以新發突變為主(74.1%)。

SAVI早期可被誤診為自身免疫系統疾病，如SLE，因為SLE也與Ⅰ型干擾素通路密切相關[20-22]，早期兩者均伴有發熱、皮疹、炎癥指標(如ESR、CRP)異常升高，部分患兒伴有間質性肺疾病改變，且因SAVI發病率極低，故臨床對于這些病例首先想到的是SLE，而非SAVI。目前報道的30例病例中，6(20.0%)例給予了糖皮質激素經驗性治療，但療效欠佳，故糖皮質激素治療無效可能作為SAVI診斷的一個重要參考指標。

結合SAVI發病機制，Ⅰ型干擾素起了主要作用，通過激活JAK誘導干擾素刺激基因表達，導致疾病的發生，故JAK抑制劑如魯索替尼、托法替尼和巴瑞克替尼可能有望控制該類疾病。有文獻報道[4]，患者使用JAK抑制劑后，可致環磷酸鳥苷-環磷酸腺苷(cGAMP)激活的纖維母細胞產生β干擾素減少，從而起到治療作用。國內于仲勛[12]報道了1例14歲男性SAVI患兒，給予口服托法替尼(每次5 mg，每天2次)2 d后，心率及脈氧癥狀改善，2周后活動耐受力明顯較前好轉。本文患兒使用托法替尼后，癥狀亦得到明顯改善。

本文通過報道1例SAVI患兒及文獻復習，發現SAVI男性多發，以嬰幼兒為主。首發癥狀以皮疹(60.0%)、呼吸急促(43.3%)及活動受限(50.0%)為主。實驗室檢查多伴有炎癥指標升高及抗核抗體陽性。70.0%患兒肺部影像學檢查提示為間質性肺炎改變。臨床易易誤診為SLE，基因檢查可明確診斷。JAK抑制劑治療有效。