BoNT-A聯合文拉法辛治療慢性偏頭痛共病焦慮抑郁的療效分析*

李 蒙 任占秀 郝家濤 李寶榮 趙 遠 何 秋△

（1遼寧省人民醫院神經內科，沈陽110016；2大連醫科大學研究生院，大連116000；3復旦大學附屬中山醫院全科，上海200032；4西安交通大學醫學部，西安710000）

偏頭痛是臨床中最常見的原發性頭痛之一，男女比例約為1:3，發病率可達12%[1]。對病人影響最大的類型為慢性偏頭痛(chronic migraine,CM)，約占全部偏頭痛病人的20%，在成年人中的發病率為2%[2]。根據ICHD-III定義，CM是頭痛每月發作大于等于15天，持續3個月以上，且典型偏頭痛發作超過8天[3]。偏頭痛病人伴發焦慮和抑郁的概率分別為51%～58%和41%～47%，在CM中可能更高[4]。研究認為CM與焦慮和抑郁互為因果，焦慮抑郁可導致頭痛慢性化，頭痛慢性化又可加重焦慮抑郁[4,5]。所以在治療CM過程中一定要重視對病人焦慮抑郁狀態的診治，否則很可能導致治療失敗。然而在偏頭痛預防治療中，我們常用的氟桂利嗪、托吡酯與普萘洛爾等藥物卻有導致或加重抑郁的可能[4,5]。這使我們迫切地要為CM共病并焦慮抑郁的病人尋找一個新的個性化治療方案。

近年A型肉毒毒素(Botulinum Toxin type-A,BoNT-A)注射已被PREEMPT研究證實對CM預防有效且安全，并且已先后被美國及意大利等多個國家批準[6～9]。同時有報道稱BoNT-A注射治療有改善病人焦慮抑郁狀態的可能[10,11]。在2016年偏頭痛藥物預防指南中，新加入文拉法辛，作為一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，常被用來治療情感障礙[12,13]。目前BoNT-A治療CM尚未寫入我國偏頭痛預防指南，我們結合既往對偏頭痛共病前期的研究，設計了本實驗[14]。本文主要探究BoNT-A注射聯合文拉法辛口服對共病病人在頭痛預防，提高生活質量及改善焦慮抑郁狀態方面的作用，并與他們分別單獨使用進行對比分析，為更好地控制和管理CM共病焦慮抑郁狀態的病人提供依據。

方 法

1.一般資料

這是一項前瞻、隨機、對照單中心的初步研究，經遼寧省人民醫院倫理委員會同意且病人知情同意下，于2016年10月至2018年4月之間收集門診及住院病人信息。根據ICHD-III beta的定義，CM病人的診斷依據：①未治療或未成功治療，每次頭痛發作持續4～72 h；②頭痛至少具備以下特征中的2項：a.單側性；b.搏動性；c.中或重度疼痛；d.常規體力活動會加重頭痛或頭痛導致病人回避常規體力活動；③發作期間至少1項以下表現：a.惡心和（或）嘔吐；b.畏光和畏聲；④頭痛每月發作大于等于15天，持續3個月以上，且符合①～③的典型偏頭痛發作超過8天。確定慢性偏頭痛共病焦慮抑郁病人的納入和排除標準。

納入標準：①年齡處于18～80歲；②符合上述CM診斷標準；③中國常模焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)評分≥50分或（和）中國常模抑郁自評量表（self-rating depression scale,SDS）評分≥53分[15,16]；④開始接受治療前1月內無偏頭痛藥物濫用史；⑤無BoNT-A注射及文拉法辛口服的禁忌癥；⑥可正常交流且完成自評量表；⑦無其他嚴重伴隨疾病；⑧愿意參加本次研究。

排除標準：①年齡小于18或大于80歲；②存在緊張型頭痛、發作性偏頭痛和繼發性頭痛等其他頭痛的病人；③存在其他精神疾病的病人，如不穩定的周期性心境障礙，雙相性精神障礙或自殺意念等；④治療前存在藥物濫用性頭痛的病人；⑤有BoNT-A注射及文拉法辛使用禁忌；⑥在研究期間，頭痛急性期治療每月超過10天；⑦不能正常交流或完成自評量表；⑧有嚴重伴隨疾病；⑨不愿參加本研究。

2.分組

所有參與研究的受試者按照入組的先后順序給予1到N編號，能被3整除的為A組、余1的為B組、余2的為C組。A組給予75 mg文拉法辛每日1次，連續口服3月預防治療。根據PREEMPT研究方案，給予B組受試者155單位BoNT-A 31個固定點注射及相應痛點注射（最大總劑量195單位），一次注射后3月內禁止重復注射[7,17]。C組給予BoNT-A注射聯合文拉法辛治療，劑量用法同前。

3.數據收集

收集受試者治療前基線及治療12周時的數據，如年齡、性別、初發年齡、病程、有關病人頭痛背景和家族史特征的信息。宣教病人記錄頭痛日記，包括頭痛嚴重程度，發作頻率，持續時間，當時正在做什么以及伴隨的癥狀，發作時需使用鎮痛劑或曲坦類藥物的次數。

頭痛程度采用VAS評分、每月頭痛天數(Days/m)及每月頭痛發作期治療次數(Times/m)來描述病人頭痛的特征。

采用頭痛影響測定-6 (headache impact test-6,HIT-6)及偏頭痛殘疾程度評估問卷(the migraine disability assessment questionnaire, MIDAS)量表評估慢性偏頭痛對病人生活造成的影響[14]。每個HIT-6問題的得分為從未（6分），很少（8分），有時（10分），經常（11分）或總是（13分），總分是36～78分（≥60為嚴重影響，56～59 為較大影響，50～55 為一定影響，≤49為幾乎沒有影響）。 MIDAS得分通過計算過去3個月中與所有頭痛相關的五個問題。每一個的得分（天數）與頭痛有關的殘疾評分相加得到：I級很少或沒有殘疾（得分0～5），II級輕度殘疾(6～10)，III級中度殘疾(11～20)，IV級重度殘疾(≥21)。

采用SAS和SDS量表來評定受試者心理狀態[15,16]。SAS是一個20項自我評價的衡量焦慮的量表。 每個問題的評分都是1到4分（很少，有時，經常和總是），其中5、9、13、17、19題為反序記分。先計算總粗分在20到80之間，再將總粗分乘以1.25等于標準分數，采用中國常模評定焦慮程度。小于50分為無焦慮狀態、大于等于50分且小于60分為輕度焦慮狀態，大于等于60分且小于70分為中度焦慮狀態，大于等于70分為重度焦慮狀態。SDS同樣有20項，用來評價抑郁狀態的輕重程度。記分方式大致與SAS相同，其2、5、6、11、12、14、16、17、18、20題為反序記分。小于53分為無抑郁狀態、大于等于53分且小于63分為輕度抑郁狀態，大于等于63分且小于73分為中度抑郁狀態，大于等于73分為重度抑郁狀態。

4.統計分析

采用SPSS 22.0版對數據進行統計分析。計數資料采用百分率（%）表示，計量資料采用均數±標準差()表示。計數資料在三組間比較差異性時采用X2檢驗，計量資料需符合正態分布及方差齊性檢驗。各組計量資料對比時需正態分布和方差齊性同時滿足，對比采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗比較。偏態分布的資料則應采用Mann-Whitney U或非參檢驗。結果被接受為95%的可信區間，表示為P?0.05存在顯著統計學差異。

結 果

1.一般資料

實驗觀察75例病人分別在治療前和治療12周時其頭痛及心理狀態。觀察過程中A組3例和B組1例病人因短期口服其他藥物或停藥退出實驗，最終收集到完整數據71例。年齡分布在25～72歲之間，平均年齡44.8±9.5歲，發病年齡多集中于30～59歲，所占比例為87.32% (62/71)。71例病人中，男性18例 (25.35%)，女性53例 (74.65%)；單身病人17例 (23.94%)，已婚54例 (76.06%)；無業人數28例 (39.45%)；有身體疲勞42例 (59.15%)。

對三組病人資料進行齊性差異檢驗：男性分別為A組7名(32%)、 B組5名(21%)和C組6名(24%)，卡方齊性檢驗為P=0.681；年齡分別為A組 41.8±8.8、B 組 44.7±10.2和 C 組 47.7±9.3，方差齊性檢驗P=0.714；VAS評分、每月頭痛天數、每月頭痛發作治療次數、HIT-6、MIDAS、SAS及SDS量表方差齊性檢驗見表1，均顯示三組病人治療前資料未見明顯差異(P＞0.05)。

三組病人中出現不良反應情況：A組3例服藥后出現眩暈，2例惡心，2例嗜睡；B組5例病人出現眼瞼下垂，4例面部僵硬；C組4例病人出現眼瞼下垂，2例面部僵硬，2例眩暈，1例頸部疼痛。所有出現副反應的病人均在治療第12周復診時好轉。

2.治療后病人頭痛特征、頭痛對病人生活影響及心理狀態情況

收集三組病人分別按上述治療方案治療12周后的數據，按不同量表分別整理成表（見表1）。整理治療后上述量表分值改善量（△）的平均數，并分別在每兩組間進行比較（見表2）。

頭痛特征改善方面：VAS與治療前相比，A組治療后評分有下降趨勢但下降無明顯統計學意義(P＞0.05)，而B組與C組治療后評分顯著降低(P?0.05)。A、B、C三組的VAS改善量平均值分別為1.09、2.42、3.80，可見C組的改善情況大于A、B兩組之和，同時B組較A組下降明顯(P?0.05)，C組改善量明顯優于A組及B組(P?0.05)。在每月頭痛天數及每月頭痛發作治療次數方面，可見A、B、C三組較治療前都顯著降低(P?0.05)，改善量平均值同樣顯示出C組大于A、B兩組之和的結果，C組改善明顯優于A組及B組(P?0.05)，然而A組與B組改善情況無明顯統計學意義(P＞0.05)。說明在頭痛特征方面，C組聯合治療療效明顯優于單一治療，甚至可能優于其療效總和。

頭痛對病人生活影響情況方面：HIT-6評分顯示，A、B、C三組較治療前顯著降低(P?0.05)，其改善量平均值分別為3.55、7.04、10.48。MIDAS評分方面，A組無明顯下降(P＞0.05)，B組與C組較治療前顯著降低(P?0.05)，改善量平均值也可看出C組明顯高于A、B兩組之和。病人生活影響情況的改善中，B組較A組下降明顯(P?0.05)，C組改善明顯優于A組及B組(P?0.05)。

病人心理狀態方面顯示：在SAS方面，可見三組病人治療后焦慮狀態都得到了顯著改善(P?0.05)，且改善情況顯示C組明顯優于A、B兩組(P?0.05)。SDS方面，A、B、C三組依然較治療前顯著降低(P?0.05)，C組的改善平均值依然明顯高于A、B兩組(P?0.05)。但是可以看出A組與B組在焦慮抑郁狀態改善上沒有明顯差異(P＞0.05)。

由上可見，經治療三組病人的頭痛特征、頭痛對病人生活影響及心理狀態都有不同程度的改善，但C組聯合治療的效果最為顯著，甚至在VAS評分、每月頭痛天數、每月頭痛發作治療次數及頭痛對病人生活影響方面顯示出了“1 + 1＞2”的趨勢。頭痛特征及頭痛對生活影響方面A組的文拉法辛效果可能稍差，有時甚至無明顯改善。焦慮抑郁狀態方面可以看出，B組單用BoNT-A注射治療可明顯改善病人焦慮抑郁且療效基本與文拉法辛相同。

表1 各組病人治療前的組間差異性及與治療后改善情況的比較(D)Table 1 Differences among groups before treatment, and improvement after treatment in each group of patients (D)

表1 各組病人治療前的組間差異性及與治療后改善情況的比較(D)Table 1 Differences among groups before treatment, and improvement after treatment in each group of patients (D)

*P?0.05，與治療前相比，compared with before therapy；P值表示三組病人治療前每種量表數據的方差齊性檢驗，P value shows homogeneity test of variance for each scale data before treatment in all three groups of patients.

A組(n=22)A group B組(n=24)B group治療后After therapy C組(n=25)C group P值P value治療前Before therapy治療后After therapy治療前Before therapy治療后After therapy治療前Before therapy VAS 8.1±1.3 7.0±2.0 8.2±1.2 5.7±2.3* 8.6±0.9 4.8±2.7*＞0.05 Days/m 19.8±2.8 17.0±4.2* 19.0±2.5 14.0±4.6* 20.9±3.1 10.8±6.6*＞0.05 Times/m 8.0±3.5 6.6±3.2* 7.8±2.8 5.5±2.3* 8.1±3.0 4.2±2.8*＞0.05 HIT-6 63.0±4.7 59.5±5.8* 65.8±4.1 58.8±5.8* 65.0±4.5 54.6±6.4*＞0.05 MIDAS 17.5±4.8 16.6±4.8 17.0±4.9 12.8±4.8* 17.3±5.4 10.0±4.2*＞0.05 SAS 59.8±11.4 53.9±10.1* 62.6±10.8 57.1±10.9* 60.7±10.5 51.3±8.8*＞0.05 SDS 60.2±9.8 52.3±9.7* 58.5±8.7 53.0±8.4* 62.6±10.8 50.1±7.1*＞0.05

表2 三組病人各量表改善量平均值(D)Table 2 The improvement average of each scale in three groups of patients (D)

表2 三組病人各量表改善量平均值(D)Table 2 The improvement average of each scale in three groups of patients (D)

*P?0.05，**P?0.01；P1為A組與B組比較；P2為B組與C組比較；P3為A組與C組比較。P1 is the comparison between A group and B group; P2 is the comparison between B group and C group; P3 is the comparison between A group and C group.

A組(n=22)A group B組(n=24)B group C組(n=25)C group P1 P2 P3 ΔVAS 1.0±1.7 2.4±2.3 3.8±2.4 0.035* 0.049* 0.000**ΔDays/m 2.7±2.7 5.0±5.1 10.0±5.8 0.067 0.002** 0.000**ΔTimes/m 1.4±1.7 2.2±2.0 3.8±2.1 0.142 0.009** 0.000**ΔHIT-6 3.5±3.2 7.0±6.1 10.4±4.6 0.022* 0.031* 0.000**ΔMIDAS 0.9±2.0 4.1±4.4 7.2±4.2 0.003* 0.015* 0.000**ΔSAS 5.9±5.5 5.4±6.3 9.3±5.5 0.780 0.027* 0.043*ΔSDS 7.9±4.7 6.5±7.0 12.4±7.4 0.423 0.006** 0.020*

討 論

慢性偏頭痛共病焦慮抑郁的發病率較高，治療具有挑戰性。由于缺乏高水平的隨機對照實驗，因此慢性偏頭痛共病焦慮抑郁的預防性治療尚缺乏統一的治療策略[18]。其治療方案只能根據醫生經驗來選擇，或者選用三環類抗抑郁藥和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SARIs)這類兼顧治療情緒障礙的藥物來治療。根據目前相關文獻報道[4,19]，偏頭痛與焦慮抑郁共病可能的病因和機制有：①長期反復頭痛可能為一種負性刺激，遷延不愈容易造成心理壓力；②遺傳作用，有學者認為二者可能是同一基因的不同表型；③環境、內分泌以及精神因素可能為二者的共同誘發因素；④5-羥色胺等神經遞質紊亂；⑤焦慮抑郁增加神經中樞敏化。在上述機制共同作用下偏頭痛與焦慮抑郁互為因果，呈雙向關系，即偏頭痛可誘發加重焦慮抑郁，焦慮抑郁也可誘發加重偏頭痛。

我國最新偏頭痛治療指南中，阿米替林與文拉法辛共同被推薦為偏頭痛預防用藥，兩者療效類似[13]。本研究中A組病人單用文拉法辛預防治療，發現病人頭痛與情緒障礙都有不同程度的緩解，但其中VAS及MIDAS評分未見顯著改善。這可能說明文拉法辛可以改善病人頭痛狀況，但作用有限。近期Cochrane協作網發表的一篇關于SARIs防治偏頭痛效果的系統評價中報道，SARIs用來預防偏頭痛發作的證據不足，說明單純使用文拉法辛預防偏頭痛發作的效果較差[20]。而文拉法辛作為一個明確的雙通道抗焦慮抑郁藥物，在本組病人中明顯改善了焦慮抑郁狀態，此過程中可能因為CM與焦慮抑郁的關系為雙向性，從而間接緩解頭痛癥狀。這些可能是本實驗中A組文拉法辛在改善頭痛方面的療效弱于B組BoNT-A的原因。

自2010年起美國FDA批準BoNT-A用于偏頭痛預防治療后，陸續有多篇文章報道其療效顯著且安全性高，但我國最新偏頭痛治療指南尚未推薦BoNT-A注射作為預防偏頭痛發作的手段[9,13]。近期有文獻報道，偏頭痛共病焦慮抑郁病人在接受BoNT-A預防頭痛治療后，焦慮抑郁也可能隨之改善[21]。本實驗中B組病人在單用BoNT-A注射預防慢性偏頭痛發作后，病人頭痛特征、頭痛對生活影響及焦慮抑郁狀態均有所改善，實驗結果與上述報道一致。BoNT-A治療慢性偏頭痛的機制可能是抑制外周神經元炎性遞質的釋放，直接抑制外周敏化，進而抑制中樞神經系統炎性遞質釋放，間接抑制中樞敏化，同時增強中樞神經系統內生阿片類受體和GABA-A受體的活性，直接抑制中樞敏化，從而減輕病人疼痛[21,22]。CM可以加重病人焦慮抑郁，其明顯改善后又可直接緩解焦慮抑郁[19]。BoNTA注射治療后可增強中樞神經系統內生阿片類和GABA-A等受體的活性，間接調節了腦內焦慮抑郁相關的神經遞質紊亂，故間接改善病人的焦慮抑郁[19,23]。

本實驗C組給予BoNT-A注射聯合文拉法辛預防偏頭痛治療，可以看到病人的頭痛特征、頭痛對生活影響及焦慮抑郁狀態都得到了顯著的改善，且緩解改善的程度明顯高于A與B兩組，特別是在VAS評分、每月頭痛天數、每月頭痛發作治療次數及頭痛對病人生活影響方面顯示出了“1 + 1＞2”的療效，說明聯合預防偏頭痛治療效果更優。BoNTA注射及口服文拉法辛都可改善偏頭痛及焦慮抑郁。BoNT-A注射側重于偏頭痛預防性治療也可改善焦慮抑郁；文拉法辛則側重于改善焦慮抑郁狀態，也可緩解偏頭痛癥狀但效果稍差。兩者合用時，可以同時減弱消除因果及雙向關系，故病情可以得到顯著改善。同時在聯合治療中，文拉法辛還可能延長BoNT-A的作用時間，從而避免短期內BoNT-A的重復注射；而BoNT-A的注射可能會減少文拉法辛的口服劑量，從而減少其副反應的發生。總之聯合用藥可能使其療效最大化，副作用最小化。

綜上所述，BoNT-A注射治療CM共病焦慮抑郁安全有效，不但可緩解慢性偏頭痛癥狀，還可顯著緩解病人焦慮抑郁狀態。共病病人治療時，因特別注意分別評估偏頭痛與焦慮抑郁的情況，優先選擇聯合治療，迅速果斷有效地解除偏頭痛與焦慮抑郁的惡性循環。本研究納入觀查的樣本量較少，研究證據等級較低，期待未來能有更加嚴謹的大樣本隨機對照實驗研究去證實本研究結論和明確偏頭痛共病焦慮抑郁的治療方案。