特殊人群的疼痛藥物治療管理
——早產兒及新生兒的疼痛用藥

覃旺軍 鄧 昂,2△

（1中日友好醫院藥學部，北京100029；2冀藥師健康管理有限公司，北京100125）

疼痛是醫務人員接觸最多的臨床主訴和癥狀。隨著疼痛臨床診療技術的飛躍發展，更多的醫務人員開始重視疼痛及疼痛相關疾病的診療及藥物治療管理。但對以早產兒、新生兒、兒童、老年人、妊娠及哺乳期女性為主的特殊人群的疼痛問題，如何進行安全有效的疼痛藥物治療管理，仍然是醫務人員所面臨的一大難題。本文將針對早產兒和新生兒這一特殊人群的疼痛藥物治療管理進行探討。

一、早產兒及新生兒相關疼痛的產生機制及臨床影響

隨著對早產兒、新生兒在神經生物學和臨床醫學的研究不斷深入，目前已經能夠證實，胎兒以及新生兒對外界的刺激能夠產生疼痛反應，而這些疼痛反應可能導致患兒經歷急、慢性疼痛。胎兒及新生兒可以通過一系列復雜的生物化學、生理學和行為改變，對這些有害的刺激做出痛覺反應。但胎兒、早產兒及新生兒的疼痛是一個復雜的，多層次的反應現象，不同的疼痛來源和不同類型的疼痛可能涉及各種受體組合和發育中的神經系統內的不同機制[1]。

胎兒及新生兒的疼痛仍然可簡單歸類為生理性、炎癥性、神經性或內臟相關疼痛，但是對這些不同類別的疼痛，還可以進一步根據疼痛嚴重程度細分并且深入評估。胎兒及新生兒疼痛可以引發一系列神經生物學變化，這些變化涉及并激活疼痛調制系統，對疼痛信號的傳導和調制產生影響。如果疼痛延長或重復，就可能會引發疼痛系統的調控異常，例如可能導致脊髓水平的信號加工改變，這些不良經歷進而改變大腦發育和后續行為的變化。這些疼痛刺激進一步引發異常的神經生理狀態，如原發性和繼發性痛覺過敏，如果刺激加劇持續，甚至導致神經病理性疼痛的產生[2]。因此對于胎兒及新生兒的有效的疼痛管理、積極控制疼痛體驗對患兒短期或長期的結果都是有益的。然而，由于對在早產兒和足月新生兒神經系統成熟的關鍵階段控制疼痛及其長期后遺癥的必要性缺乏認識，很少采取有效的疼痛控制措施。

盡管我們了解所有嬰幼兒都會感到疼痛，但對于正常新生兒來說，疼痛僅限于臨床常見的刺激性操作，如足跟采血針穿刺、靜脈穿刺選、肌肉注射等。而對于早產兒，他們可能反復暴露于重復的程序性疼痛，包括手術造成的廣泛組織損傷，或放置用于機械通氣的氣管插管的侵入性操作[3]。在被收入新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit, NICU)的嬰兒中，疼痛感最為常見，且感受最強烈。基于上述的認知，無論是從人文關懷還是遵從患兒家屬的要求，目前的國內外共識都趨向認為，醫務人員應該積極的治療或預防早產兒和足月新生兒可能面對的疼痛問題。

二、國外早產兒及新生兒鎮痛診療的進展和我國的現狀

早在2003年2月，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)和美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)成立了一個國際性的新生兒疼痛控制組，以評估新生兒疼痛領域的知識狀況。新生兒疼痛控制組定期開會討論臨床試驗、藥物治療優先次序、倫理約束、知識差距和未來研究需求。該小組編寫了3個主題方面的手冊，建立了減輕新生兒疼痛的處理原則：①與侵入性手術相關的疼痛管理；②機械通氣期間的鎮靜和鎮痛；③減輕新生兒手術期間和手術后的疼痛和應激反應。這些原則為開展新生兒疼痛處理指明了方向。之后不久，在2004年3月由FDA和NIH召開的 “新生兒藥物開發倡議”會議上，這些手冊原則得到了進一步的討論。與會專家對該手冊進行了審查和評論，討論也涉及了新生兒疼痛控制和臨床試驗設計問題各個領域的信息。在此之后，更多的關于早產兒及新生兒疼痛的問題受到了廣泛的關注，相關的基礎研究以及臨床研究也逐步開展。2008年法國的一項前瞻性研究發現[4]，在會產生疼痛的治療操作前，僅有20.8%的嬰兒接受了鎮痛治療，79.2%的嬰兒沒有得到相應的鎮痛處理，而且這一比例在不同醫療機構內之間的差異巨大。

2009年意大利新生兒學會(the Italian Society of Neonatology)發布了新生兒鎮痛指南，其理念與世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 對成人疼痛控制的三階梯鎮痛法相似[5]，都認為對于早產兒及新生兒的疼痛治療應基于評估，采取階梯式干預管理模式，進一步奠定了評估疼痛和推行階梯式鎮痛管理模式的基礎。

2016年美國兒科學會和加拿大兒科協會(American Academy of Pediatrics and the Canadian Pediatric Society, AAP/CPS) 發布的指南更新推薦，每個治療新生兒的醫療機構都應建立新生兒疼痛控制計劃[6]。這些推薦意見包括：常規評估以發現疼痛、減少疼痛性操作的次數、預防/減少床旁侵入性操作所致急性疼痛、在手術后預測到可能出現術后疼痛并對其給予治療、新生兒重癥監護期間應避免慢性疼痛/應激。

相比于國外而言，我國的早產兒及新生兒相關疼痛的診療嚴重滯后，主要表現在：缺乏對早產兒新生兒疼痛感受的認識；臨床診療過程中缺乏有效應對的管理團隊和標準操作規程；對特殊人群疼痛藥物治療的管理缺失；針對特殊人群疼痛治療風險的識別應對不足。盡管中華醫學會麻醉學分會兒科麻醉學專業組的專家發表了《小兒術后鎮痛專家共識（2017版）》[7]，為小兒術后疼痛的評估和治療提供了推薦意見，但是在新生兒及早產兒的治療領域中，還缺乏標準和統一的管理規范和指南。目前國內尚缺乏大樣本、高質量的關于早產兒及新生兒疼痛診療相關的流行病學調查，加之我國普通大眾對于疼痛管理的認知嚴重不足，對疼痛藥物治療管理的意識淡薄，醫療機構往往忽視對早產兒和新生兒的疼痛管理。

國內的疼痛藥物治療管理方面，由于疼痛?？婆R床藥師數量稀少，管理方向集中偏向成人術后鎮痛、慢性非癌痛以及癌痛方向等原因[8]，疼痛藥師在早產兒及新生兒疼痛管理方面的關注不足。另外，針對于早產兒及新生兒疼痛藥物治療管理方面的標準規范及臨床實踐相對缺乏，這也是藥師在進行臨床干預管理和用藥指導方面所面臨的一大困境。

三、早產兒及新生兒疼痛診療中的誤區和問題

盡管醫學界早就了解早產兒及新生兒對外界的反應，但是對于新生兒對疼痛的反應仍存在較多的認知誤區。尤其是醫療環境和專業知識更新不足的情況下，仍有較多的醫務人員認為新生兒對疼痛的反應不足，常見的誤區包括：一是認為因為神經系統發育不成熟，新生兒對外界的痛覺刺激不能有效傳導到大腦；二是認為新生兒的丘腦和皮層之間的聯系尚未發育成熟，痛的知覺難以定位于大腦皮層；三是認為新生兒沒有識別疼痛的心理場景，不能夠充分體驗痛覺。這些誤區的存在直接導致了醫務人員忽視早產兒及新生兒對痛覺的感受，在刺激性/侵害性操作過程中無法及時采取有效的疼痛干預措施。而事實上，早產兒及新生兒都可以對有害刺激產生應激和疼痛反應[9]，在妊娠中晚期，胎兒已經有高度分化和功能完整的感覺系統。此外光學神經影像學檢查的證據也顯示，早產兒在暴露于刺激之下，大腦軀體感覺區域的皮質電生理活動明顯增加[10]。

對新生兒的疼痛評估也存在問題。無法和新生兒進行直接有效的溝通是最主要的困擾?；谔弁丛u估的“金標準”一直是以自我報告為核心的主觀評價體系，而新生兒則無法進行主觀報告其反應及感受。事實上，大量研究證明新生兒對疼痛的反應可以從自主神經系統反應（如心率加快、血壓升高）、激素水平波動（如皮質醇及兒茶酚胺的升高）、行為變化（面部表情變化、哭鬧及規避性反應）等方面得到體現[11]，而這些反應正是建立對早產兒及新生兒進行急性疼痛評估工具的基礎。

四、早產兒及新生兒疼痛的藥物治療管理策略

1.早產兒及新生兒的疼痛評估工具

從疼痛專科臨床藥師的角度來看，早產兒及新生兒疼痛藥物治療管理首先需要解決的是如何對新生兒進行有效的疼痛評估。目前對于新生兒急性疼痛評估的工具包括單維度和多維度的工具，單維度評估工具主要從生理指標或行為反應來進行評估，而多維度的評估工具則需要從生理、行為及場景參數綜合評估。

目前在NICU使用較多的主要是多維度的評估工具，這些評估工具已經被證明具有較好的有效性、可靠性及臨床實用性。對于新生兒疼痛的評估主要基于新生兒可能接觸到的刺激所產生的急性疼痛來開發驗證，評估工具中涉及到的體征也受到主觀評估的觀察者的影響，因此，各種類型的評估量表都具有一定的測評局限性，在臨床實踐中往往需要結合具體的病情、臨床場景及需要評估的疼痛類型來選擇，目前并沒有單一有效的工具可以滿足所有的評估需求。本文將常用的幾種新生兒疼痛評估工具進行對比（見表1）。

疼痛評估是早產兒、新生兒疼痛的唯一重要預測方式，但是不同醫療機構內的新生兒疼痛評估和管理是非常不穩定的。除了為術后護理制定循證指南和教育專業人員提高新生兒術后疼痛控制意識之外，還必須強調醫生對疼痛的評估[19]。由于任何一種方法都不能準確有效地評估所有患兒的所有類型的疼痛，多種評估方法的聯合使用有助于提高疼痛評估的準確性。為了有效地評估疼痛，醫師及藥師必須與患兒及患兒照顧者進行交流。疼痛治療后需評估其效果和不良反應，按時進行疼痛評估和記錄才能保證疼痛藥物治療的有效性和安全性。盡管評估工具的使用存在局限性，但是醫療機構仍需要建立一套實用性良好的針對早產兒及新生兒疼痛的評估流程，醫務人員對評估的重視對提高新生兒的疼痛管理極其重要。臨床中對早產兒最常用的是“早產兒疼痛情況評估表（PIPP量表）”，用于評估急性疼痛；而“新生兒疼痛、激越和鎮靜評分（N-PASS評分）”用于評估長期疼痛。

2.早產兒及新生兒的疼痛藥物治療管理原則

由于早產兒和新生兒疼痛主要來源于刺激性因素和術后急性疼痛，主流觀點都認同應采取疼痛預防性控制措施，防范或減輕傷害性刺激引起的疼痛。考慮到新生兒的生理與成人間存在顯著差異，對藥物代謝及敏感性方面具有獨特性，早產兒及新生兒的藥物治療風險高，在臨床藥物治療管理方面存在極大的挑戰。一方面，小兒的血漿蛋白和α1-球蛋白水平較低，導致藥物結合蛋白含量低，阿片類藥物和局部麻醉藥等蛋白結合率高的藥物在小兒的血漿中將會出現更高的游離藥物濃度，使得藥物的作用增強和（或）毒性增強。另一方面，許多鎮痛藥物包括阿片類鎮痛藥和非甾體抗炎藥都通過P450酶系代謝，而嬰兒剛出生時的肝藥酶分泌系發育不完善、藥物清除能力低，在出生后幾個月肝藥酶水平迅速增長到成人水平。因此嬰兒在藥物代謝方面存在著階段性變化。此外，嬰兒特別是未足月的新生兒的腎臟對藥物的排泄能力是低于成人的，藥物或有活性的代謝產物容易蓄積到有毒水平。

表1 新生兒疼痛評估方法對比表

正因為存在上述較多不確定的影響因素，早產兒及新生兒的疼痛藥物治療管理原則并不強調積極采取藥物治療干預[20]。主要原則包括四個方面：①針對所有預期疼痛性操作進行預先鎮痛；②避免不必要的傷害性刺激或疼痛性操作；③鼓勵父母積極參與協助孩子應對這些操作；④聯用非藥物和藥物方法，以預防和減少新生兒疼痛。

基于階梯鎮痛管理的理念，早產兒及新生兒疼痛藥物治療管理模式可以細分構建成為以防范為基礎，以非藥物治療為主，根據病情及鎮痛需求，基于疼痛評估體系的多階梯架構（見圖1）[21]。

3.早產兒及新生兒的疼痛治療建議

（1）口服蔗糖：口服蔗糖、葡萄糖等甜味液體可為足月兒和早產兒提供有效鎮痛。蔗糖或葡萄糖是通過激活腦干中阿片類和非阿片類系統來達到鎮痛效果的。對那些接受侵入性較小的操作的早產兒，葡萄糖的鎮痛效果似乎與蔗糖相同；治療新生兒疼痛的劑量范圍為0.012～0.12 g（0.05～0.5 ml 的24%蔗糖溶液）[6]。建議在疼痛性操作前2 min通過安撫奶嘴給予，并可根據疼痛緩解程度重復給予。通常按照矯正胎齡(postmenstrual age, PMA)調整插管嬰兒的蔗糖劑量： PMA為24～26周：0.1 ml，PMA為27～31周：0.25 ml，PMA為32～36周：0.5 ml，PMA為37～44周：1 ml，PMA為45～60周：2 ml。

圖1 早產兒及新生兒疼痛藥物治療管理階梯式模式圖

（2）非阿片類鎮痛藥：如對乙酰氨基酚、氯胺酮及非甾體類抗炎藥：對乙酰氨基酚是一種常用的解熱鎮痛藥，幾乎可用作各類術后疼痛治療的基礎用藥。輕度疼痛可單獨使用對乙酰氨基酚鎮痛，中度疼痛可與非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)或可待因聯合使用[22]。對乙酰氨基酚具有良好的安全用藥范圍，且沒有嚴重的不良反應，經常用來治療小兒疼痛。對乙酰氨基酚的直腸[23]和靜脈制劑[24]均已在嬰兒中進行過研究，其在新生兒中出現肝毒性或腎毒性的風險較低[25～27]。對乙酰氨基酚已被廣泛用于治療輕至中度操作性疼痛和術后疼痛，但是單用對乙酰氨基酚的效果還不足以減少疼痛，尤其是對于刺激性明顯的操作性疼痛而言，對乙酰氨基酚的治療效果尚顯不足。因此對于接受致痛性操作的新生兒，不推薦單獨使用對乙酰氨基酚來預防或減少其急性疼痛（見表2）。

氯胺酮作為一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，通過腦組織及脊髓神經細胞膜上的NMDA受體產生中樞性鎮痛作用，廣泛用于新生兒和小嬰兒的操作、手術或術后鎮痛和鎮靜，其優點在于對心率和血壓的影響較少[28]。 早產兒使用NSAIDs可引起消化道出血、血小板功能障礙及腎小球濾過率下降等不良反應。因此，應警惕NSAIDs在早產兒及新生兒的鎮痛治療的風險[29]。

（3）阿片類鎮痛藥：阿片類藥物是迄今為止應用最廣泛的小兒術后鎮痛藥物，兼有鎮靜作用。嗎啡和芬太尼是新生兒鎮痛最常用的阿片類藥物。芬太尼類衍生物經過結構修飾，具備了更多變的治療特點，例如舒芬太尼效果更強，而阿芬太尼和瑞芬太尼作用時間更短。新生兒及嬰幼兒由于血腦屏障未發育成熟，代謝清除較慢，且在血內與蛋白結合較少，阿片類藥物對于嬰兒尤其是早產兒的呼吸抑制效應較成人更敏感，使用時應注意觀察患兒的生命體征。

嗎啡常用于機械通氣或大手術后的嬰兒，通過持續輸注或者間斷輸注方式，緩解侵入性操作相關的急性疼痛和術后疼痛。早產兒使用嗎啡鎮痛可能發生低血壓和喂養延遲等副作用[30,31]，因此，不推薦機械通氣的早產兒常規輸注嗎啡。新生兒使用嗎啡術后疼痛的推薦劑量如下[7]：①口服：每次80 μg/kg，每4～6 h一次；②靜脈和皮下注射：起始劑量為25 μg/kg，根據治療反應確定最佳劑量。

表2 對乙酰氨基酚在早產兒及新生兒中的口服和直腸給藥劑量[7]

芬太尼能快速鎮痛，而且對血流動力學的影響極小，因此可用于新生兒。但目前尚無大型試驗對芬太尼在新生兒中的應用進行過研究。由于新生兒的藥物清除率降低，芬太尼的半衰期延長易產生副作用，應在嚴密監測下使用才能保證安全。與嗎啡相比，芬太尼具有降壓效應小和對胃腸動力或尿潴留的影響小等優點，但其也存在阿片類耐受和戒斷反應大的缺點[32,33]。

（4）局部麻醉藥：局部麻醉藥能可逆性地阻滯鈉通道，抑制神經動作電位的產生，阻止神經沖動的傳遞，使有關神經支配的部位出現暫時性感覺喪失，可減少新生兒的操作性疼痛，因而被廣泛應用[34]。常用的局部麻醉藥包括利多卡因、布比卡因、左布比卡因和羅哌卡因等。

（5）鎮靜劑：臨床常用的鎮靜劑包括苯二氮卓類、右美托咪定、巴比妥類和水合氯醛等藥物，具有鎮靜、抗焦慮、肌松弛和遺忘的作用。大部分鎮靜劑沒有鎮痛作用，還可能掩蓋新生兒疼痛的臨床體征。因此，在新生兒使用鎮靜劑的安全性、劑量和有效性得到充分證實之前[35]，目前并不推薦將右美托咪定等鎮靜劑常規用于新生兒。但也有研究表明，早產兒和新生兒在心臟手術后能夠耐受以0.3 μg/(kg·h)和0.75 μg/(kg·h)的速率持續輸注的右美托咪定[36]。

無論采取何種藥物及給藥方式，都要首先確?；純旱陌踩?，要在醫護人員的指導下、在患兒家屬的照看下給藥。定期反復評估患兒的疼痛程度，并根據評估結果調整用藥劑量。

五、總結與討論

早產兒及新生兒因其特殊的生理狀態和較高的治療風險受到了廣泛的關注，但該人群的疼痛相關問題仍未得到重視。由于在疼痛認識中存在較多的誤區，各層級醫療機構對疼痛管理的意識薄弱，目前國內關于早產兒及新生兒的疼痛管理方面存在較多的不足，對這部分人群的疼痛治療管理仍缺乏大樣本高質量的流行病學研究。

從疼痛?？婆R床藥師角度來看，為滿足早產兒及新生兒人群的鎮痛需求，應在醫療機構內逐步建立完善有效的NICU疼痛管理單元/團隊，建立適用于本醫療機構的疼痛藥物治療管理流程模式，并對這類特殊人群進行標準化的疼痛評估及預防性干預。對于可引發刺激性疼痛的操作進行優化，并對患兒進行預防性管理。對于特定需要鎮痛治療管理的患兒，遵循階梯式鎮痛管理模式，逐步建立有效的早產兒/新生兒疼痛藥物治療管理模式。尤其需要關注鎮痛藥物治療的風險，結合患兒的病生理特點和循證證據制定臨床有效的治療策略和具體方案。

盡管早產兒及新生兒疼痛管理在國內仍處于起步探索階段[37]，近年來國外先進的疼痛管理理念和實踐經驗卻值得我們深入學習挖掘。盡早開展在我國人群中的流行病學調查建立特殊人群合理用藥評價體系顯得尤為關鍵。