雙特異性抗體在抗病毒方面的研究進展

翟貫星，陸璐，路慧麗，陳代杰

雙特異性抗體在抗病毒方面的研究進展

翟貫星1，陸璐2，路慧麗3，陳代杰3

1 上海師范大學 生命科學學院，上海 200234 2 華東理工大學 生物工程學院，上海 200237 3 上海交通大學 藥學院，上海 200240

隨著基因工程抗體的快速發展，雙特異性抗體技術也日趨成熟。雙特異性抗體能夠同時結合兩個以上不同的抗原表位，在免疫治療中具有獨特的優勢。雙特異性抗體已經廣泛應用于癌癥治療如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤以及肝癌、胃癌等，以及炎癥方面的治療如類風濕性關節炎、牛皮癬與克羅恩病等。雙特異性抗體在病毒免疫治療方面則剛剛起步。文中對雙特異性抗體用于病毒免疫治療的研究進展進行了綜述，特別是在體內外效果較好的產品，為用于病毒免疫治療的雙特異性抗體藥物開發與研究提供一定的參考。

抗體工程，抗體治療，雙特異性抗體，抗病毒，免疫治療

病毒是引起多種人類疾病的根源，包括常見疾病如普通感冒、流感、水痘和唇皰疹，以及許多嚴重的疾病，如埃博拉 (Ebola)、艾滋病、禽流感和SARS等[1]。此外，病毒也是引發癌癥的重要因素，例如肝炎病毒可以發展成慢性病毒感染，導致肝癌[2]。抗生素能夠有效治療細菌感染，但設計類似抗生素的安全有效的抗病毒藥物比較困難，原因之一是病毒會利用宿主細胞的物質進行復制[3]，使得尋找不傷害宿主并且作用于病毒的藥物靶點很困難。再者，病毒極易出現變異，從而為靶向藥物的設計造成了巨大困難。因此用于抗病毒的藥物較少[4]。與抗生素不同，現有的大多數抗病毒藥物旨在幫助治療病毒感染，應用的抗病毒藥物主要作用是干擾病毒，而不是殺滅病毒，能夠作用于病毒復制的各個階段，并不能完全清除體內的病毒[5]。同樣，病毒也會產生耐藥性，一個關鍵因素是病毒的基因組不穩定，能夠不斷變異[6]，從而使病毒對于以往有效的治療方式產生耐藥性[7]。

抗體藥物具有特異性高、安全性好、血清半衰期長等優勢，在多個領域，包括抗病毒領域已經顯示了較好的應用前景[8]。多個候選單克隆抗體藥物正處于臨床前或臨床開發階段用于慢性病毒 (如HIV-1) 以及急性感染 (如埃博拉病毒) 的治療[9-10]。在抗體特異性針對非宿主 (即病毒) 表位的情況下，安全性甚至可以比其他針對人體成分的單克隆抗體更好。

抗病毒單克隆抗體 (mAb) 只能靶向單個病毒表面表位，在許多病毒中，同一族不同種或不同株的糖蛋白具有高度的序列可變性，因此單克隆抗體可能對于所有株并不都有效[11]。此外，靶向單個表位的單一療法更容易受到病毒突變的影響，從而產生抗性，并且病毒廣泛存在突變逃逸能力，如流感、HIV、埃博拉等的突變[12-14]，因此，單一靶標的抗病毒單克隆抗體治療效果并不令人滿意，而由2種或更多種單克隆抗體組成的組合治療方式正在快速發展。在腫瘤治療等領域，具有“雙靶”或“多靶”功能的雙特異性抗體可同時靶向與癌癥、增殖或炎癥過程相關的多種表面受體或配體[15]。這種多重特異性開啟了廣泛的應用，包括將T細胞重定向到腫瘤細胞，同時阻斷兩種以上不同的信號傳導途徑，同時靶向不同的疾病介質，并將有效載荷傳送到目標位點等。理論上，雙特異性抗體同樣可應用于抗病毒領域，從多個方面發揮協同或加強的治療作用。

1 雙特異性抗體的設計方案

雙特異性抗體可大致分為兩類：免疫球蛋白G (IgG) 分子和非IgG分子[16]。IgG形式雙特異性抗體保留Fc介導的效應功能，如抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)[17]、補體依賴性細胞毒性 (CDC)[18]和抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)[19]。大部分雙特異性抗體包含Fc區的免疫球蛋白，由于其較大的尺寸和Fc受體介導的循環而通常具有較長的血清半衰期，并且具有Fc介導的抗病毒作用，而非IgG形式的雙特異性抗體的尺寸較小，相應地組織穿透能力增強[20]。病毒免疫治療中，雙特異性抗體與2個或多個傳統單抗的組合治療不同，具有單個分子靶向多個表位的優勢。此外，雙特異性抗體為設計多功能及多價抗體提供了基礎與平臺，目前處于研發階段的雙特異性抗體大多為IgG形式，一些非IgG的抗體也正在研發中 (圖1)。

2 雙特異性抗體

雙特異性抗體的靶點主要為病毒或宿主的抗原表位[23-25]。本文總結了公開發表的各種用于病毒免疫治療的雙特異性抗體的研究，如表1所示。根據抗體發揮作用的方式，可分為3種主要的類型： 1) 靶向病毒抗原表位；2) 同時靶向病毒與宿主表位；3) 靶向宿主細胞表位。以下將進行詳細探討。

圖1 一些常見的IgG型雙特異性抗體設計方案(A：具有兩個不同可變區的非對稱IgG；B：同時具有Kappa-lambda輕鏈形式的抗體κλ-body IgG；C：具有紐扣結構Knobs-into-holes (KIH)的IgG；D：CH1與CL進行互換形成CrossMab (CH1-CL) IgG；E：CH1/CL進行正交互補突變設計降低錯配形成Ortho-Fab IgG；F：具有雙可變區的Dual variable domain IgG (DVD-IgG)；G：雙親和力重定向技術連接形成Dual-affinity re-targeting antibody (DART-IgG)；H：單鏈可變區Single-chain variable fragment (ScFv)融合于IgG形成ScFv-IgG；I：雙特異性單域抗體Bispecific SdAb；J：雙特異性T細胞銜接器BiTE；K：雙親和力重定向形成的DART；L：四價雙特異性串聯雙特異性抗體TandAb[21-22])

表1 處于研發階段的抗病毒雙特異性抗體

2.1 靶向病毒抗原表位的雙特異性抗體

靶向2種不同病毒表位的雙特異性抗體可能具有更好的效力和作用廣譜性。Wagner等設計出將2個抗流感病毒不同抗原的IgG抗體通過分選酶與點擊化學進行C末端連接融合，所得到的C-C融合的抗體不需要在抗體結構上改變，具有較好的穩定性與Fc受體結合能力，該抗體二聚體在小鼠模型中保留了兩個親本抗體的活性，在體外實驗中對H3N2與H1N1流感病毒均有較好的結合能力。然而，C-C融合可能具有免疫原性，需進一步研究[26]。Zalin等開發出2個針對不同H5N1流感病毒株的中和單克隆抗體，并將2個單克隆抗體的可變區與Fc融合為雙特異性DART-IgG抗體。DART-IgG抗體是由包含2個Fc融合蛋白鏈通過聚合作用形成，一個多肽鏈通過Gly-Ser接頭連接第一抗體的輕鏈可變區 (VL) 和第二抗體的重鏈可變區 (VH)，并且第二個多肽含有互補可變區。通過2個鏈的異二聚化引起DART的組裝，并產生雙特異性和四價的單一抗體。在小鼠感染模型中，抗流感病毒DART-IgG具有兩種親本單克隆抗體的廣譜活性和保護效力。另外，DART-IgG在受感染的雪貂模型中表現出100%的保護。因此，DART-IgG療法是針對H5N1禽流感病毒有效的治療方法[27]。

與流感病毒相似，對于靶向HIV-1的包膜蛋白 (Env) 的雙特異性抗體，也具有增強的活性。Asokan等通過CrossMab技術構建非對稱雙特異性IgG，其中每個臂可以單獨結合不同的Env，這些雙特異性抗體在一些情況下顯示出比親本抗體更廣的作用范圍，平均能夠中和94%–97%具有抗原多樣性的206株HIV-1，將具有最高中和活性的雙特異性抗體靜脈注入恒河猴內，顯示出與其親本抗體組合相似的藥代動力學特性。為了驗證增加親本抗體的親和力可以增強抗體的中和活性這一想法，Mouquet等將工程化的scFv-Fc IgG分子，與HIV-1 Env的2個不同亞基結合。結果表明，與親本抗體相比，異型結合的抗體增強了中和作用[28]。通過設計包含IgG3鉸鏈結構域的不對稱雙特異性IgG1分子，Bournazos等也報道了靶向不同的HIV-1 Env的雙特異性抗體，IgG3鉸鏈結構域的長度和靈活性允許抗體進行異二價結合HIV-1的2個相鄰糖蛋白上的表位，從而增加抗體親和力，同時促進靶點失活。與未修飾的不對稱雙特異性分子相比，具有修飾的鉸鏈結構域分子在病毒中和以及HIV-1感染的人源化小鼠的保護中更具有協同活性，更具有優越性[29]。

Tan等利用來自抗乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的兩種具有協同中和活性的單克隆抗體，重組獲得DVD形式的雙特異性抗體C4D2-BsAb。第一個抗體的VH和VL分別通過短肽接頭與第二抗體的重鏈和輕鏈的N末端基因融合，從而保留IgG分子的Y形。這樣的結構使得其相對于親本抗體來說具有更加優異的HBV中和活性，這種活性可能是通過空間位阻或誘導HBsAg構象改變來實現的[30]。Shi等基于2個抗DENV的單克隆抗體1A1D-2 (1A1D) 與2A10G6 (2A10)設計出DVD形式的雙特異性抗體DVD-1A1D-2A10，其中，1A1D1抗體能夠與E-DIII結合從而阻止病毒附著在細胞表面，同時2A10抗體能與E-DII結合進而能夠阻止病毒與內體膜融合。雙特異性抗體DVD-1A1D-2A1同時保留了兩個親本抗體的抗原結合活性，更重要的是，此雙特異性抗體無論在體外還是在體內，與親本抗體相比具有更好的DENV中和效果。為了消除抗體依賴性感染增強作用 (ADE)，DVD-1A1D-2A10 經過設計能夠防止其與FcγR (Fc-gamma receptors) 的相互作用。綜合分析，DVD-1A1D-2A10抗體能夠同時針對病毒入侵宿主細胞的附著和融合階段，廣泛中和所有4種血清型的DENV而沒有ADE的風險，因此其作為針對DENV的新型抗病毒策略具有巨大潛力[31]。此外，Brien等報道了IgG融合的DART蛋白，也將其改造使之缺乏Fc-γ-R結合能力并且能同時結合DENV病毒粒子表面2個不同的空間表位DII和DIII。改造過的分子在體外具有中和活性及小鼠ADE疾病模型中的治療作用，并且觀察到四價DART-Ig對DENV E蛋白親合力的改善并未在體外和體內轉化為更好的病毒抑制活性，這可能是由于DENV病毒體的類似二十面體結構，排除了同時識別相鄰表位所必需的結合幾何結構[32]。2015年，Frei等用抗體工程的方法開發出針對埃博拉病毒新型的雙特異性抗體，其中薩伊伊波拉病毒 (Zaire, Ebola亞種) 的特異性抗體的scFv與蘇丹病毒 (SUDV，Ebola亞種) 特異性抗體的N末端和C末端融合。這兩個病毒雖然差異較大，但從1976年至2014年共同占了埃博拉病毒相關死亡人數的95%。雙特異性分子表現出有效的中和作用，這些雙特異性抗體對兩種埃博拉糖蛋白假型病毒以及真正的病原體都表現出了有效的中和作用，并且對兩種病毒感染的小鼠具有高度 (在一種情況下為100%) 暴露后的保護[33]。2017年，Wang等開發了一種抗寨卡病毒 (ZIKA) 的雙特異性抗體FIT-1，其由ZKA190單克隆抗體和針對 E蛋白DII抗原的第二種抗體組成。除了保持高的體外和體內效力外，FIT-1還能有效地阻止病毒逃逸，因此可以將其開發為ZIKV的免疫療法[34]。

2.2 同時靶向病毒與宿主表位的雙特異性抗體

靶向病毒與宿主表位的雙特異性抗體分別靶向病毒的表位與免疫細胞的表位，有利于細胞毒性T細胞等錨定病毒并進行殺滅。機體抗病毒反應主要依賴于T細胞，包括細胞毒性T細胞 (CD8+) 能夠殺死被病毒感染的細胞，誘導型T 細胞 (CD4+) 能夠釋放細胞因子如腫瘤壞死因子與γ干擾素 (IFN-γ) 等。Pace等開發了一種針對HIV的雙特異性抗體，是由廣泛中和抗Env抗體的scFv通過Gly-Ser接頭與人源化抗CD4抗體的N末端融合而成[24]。與此相似，Sun等設計了另一種特異性抗體，是由2個拷貝的CD4誘導的Env表位的單域抗體通過Gly-Ser接頭與抗CD4抗體的C末端融合而成，兩種雙特異性分子均顯示出改善的抗病毒活性，能夠中和在體外表現出對親本抗體耐藥的病毒株[36]。為了設計保持正常IgG結構的協同雙特異性抗體，Huang等應用CrossMab技術開發了不對稱IgG，其中Fab采用抗CD4或抗CCR5抗體，其中兩種分子在一組HIV-1分離株中顯示出增加的中和活性，并且一種抗體顯著降低了HIV感染的人源化小鼠的病毒載量[37]。

與HIV不同，Ebola的保守絲狀病毒糖蛋白GP (Glycoprotein)與其宿主細胞表面受體Niemann-Pick C1 (NPC1) 之間的必需相互作用作為mAb靶標。但是，由于其形成胞內體的原因，這種作用受到影響。Wec等描述了靶向這種相互作用的雙特異性抗體策略，其中對NPC1特異性的mAb或GP受體結合位點與針對保守的表面暴露的GP表位的mAb偶聯。此雙特異性抗體為DVD形式的IgG。雙特異性抗體通過將所有已知的埃博拉病毒結合，將其傳遞至內膜并中和，能夠對小鼠多種埃博拉病毒暴露后起到保護作用。Wec形象地將這種雙特異性抗體比作“特洛伊木馬”，具有廣泛的抗絲狀病毒免疫治療潛力[38]。

2.3 招募宿主細胞的雙特異性抗體

雙特異性抗體分子也可用于招募宿主細胞免疫系統。基于此點，Hahn 等開發了針對登革熱病毒的雙特異性復合物HPs (Heteropolymers)，靈長類E補體受體1特異性的單克隆抗體與另一種對靶抗原具有特異性的單克隆抗體通過硫醚鍵交聯，該HP顯示了與登革熱糖蛋白和滅活馬爾堡病毒結合的病毒免疫治療潛力，并能在體外特異性結合猴和人紅細胞及各自抗原。此外，當登革熱特異性HP用于受感染的食蟹猴時，證實了對登革熱病毒血癥的治療效果[39-40]。

設計能夠激活和引導細胞毒性T細胞對靶點作用的雙特異性分子是一大趨勢。包含抗原特異性臂和抗CD3臂的抗體，其激活并將細胞毒性CD8+ T細胞重定向至抗原特異性細胞[43]。T細胞在癌癥免疫療法中取得了巨大成功，因而采用類似策略清除病毒本身或感染細胞的可能性很大。因此，在針對巨細胞病毒 (CMV) 的治療中，Lum等將抗CD3激活的T細胞 (ATCs) 通過化學異源偶聯與抗CD3×CMV雙特異性抗體 (CMVBi)結合并靶向清除CMV感染的細胞。極低劑量的CMVBi，低至0.01 ng/106 ATCs能夠介導針對CMV感染的靶細胞的特異性細胞毒性 (SC)。在特定的效應物-靶標比例下，能夠顯著增強對CMV感染靶標的殺傷。這種非主要組織相容性復合物 (MHC) 限制性靶向CMV的策略可用于預防或治療異基因干細胞移植或器官移植后的CMV感染[41]。在HIV免疫治療中，Sung等開發了一種免疫治療方式，旨在改善T細胞介導的HIV-1感染細胞的清除。具體而言，通過采用雙親和DART抗體，可同時結合2種不同的細胞表面分子。該DART具有單價HIV-1包膜結合 (Env結合) 臂，該臂來自廣泛結合的抗體依賴性細胞毒性介導抗體，能夠與HIV感染的靶細胞結合，該臂與單價CD3結合臂偶聯，招募細胞溶解效應T細胞 (稱為HIVxCD3 DART)。因此，這些DART重定向多克隆T細胞以特異性地接觸并殺死表達Env的細胞，包括不同HIV-1亞型感染的CD4+ T細胞，從而避免了對HIV特異性免疫的需要。使用來自抑制性抗逆轉錄病毒療法 (ART) 患者的淋巴細胞，證明DART介導CD8+ T細胞能夠清除被HIV-1株JR-CSF重復感染或感染了從HIV感染患者分離病毒的靜息期CD4+ T細胞。此外，在誘導潛伏期的病毒表達后，DART能夠介導CD8+ T細胞能對靜息期CD4+ T細胞中HIV的清除作用。與HIV潛伏期抗逆轉錄病毒藥物相結合，HIVxCD3 DART有可能成為有效的免疫治療劑，以清除HIV感染者的潛伏期HIV-1[42]。

3 雙特異性抗體的研發趨勢

理想的治療性雙特異性抗體具有體內半衰期長、組織滲透性強等特性[44]。目前處于開發中的大多數雙特異性抗體為IgG全長形式，這種形式的分子具有較好的穩定性和效應功能，但它們的大尺寸限制了其組織穿透能力。相反，抗體片段類的分子如scFv、Fab，缺少Fc段的抗體片段由于半衰期較短，有時需要PEG修飾等方法延長其血清半衰期[45]才能適合臨床需求，但由于其較小的尺寸而具有更高的滲透能力，也是開發的方向之一。而雙特異性抗體的制備依賴于平臺技術，理想的開發過程需要從發現、臨床前研究到臨床生產的整個鏈條進行開發，以便在短時間內快速發現有效的抗體組合并進行臨床級別的制備。在設計抗體形式時，簡化結構和生產過程以及利用強大的生產平臺是關鍵。

在病毒免疫療法的特定背景下，雙特異性及多特異性抗體的藥物代謝動力學和免疫原性對成藥性非常重要，但目前仍很少受到關注。一方面，融合分子的性質可能導致某些組合中的構象變化或錯誤折疊，從而影響IgG免疫綴合物的藥代動力學[46]。另一方面，雙特異性抗體的大分子量特性，加之其可能發生聚合，導致潛在的免疫原性風險[47]，尤其與免疫增強劑結合使用則可能會引發人體強烈的免疫反應。我們期待隨著越來越多的治療性的雙特異性抗體進入臨床試驗甚至應用于臨床治療，能夠提供更堅實的數據，幫助研究者不斷提高對免疫原性及藥代動力學的研究水平。

雙特異性抗體的質量控制問題是其發展的最大制約因素，傳統的單克隆抗體在質量控制上需要考慮抗體的鑒別、結構與理化特性、生物學活性分析、純度和雜質、安全性等問題。雙特異性抗體與單克隆抗體相比，其結構及生產工藝相比更為復雜，需要更多考慮其錯配情況及目的產物的效率、結構與理化特性、生物學活性。首先，在設計雙特異性抗體的時候，需要對抗體結構進行更好的設計，以降低錯配率及提高產物效率，例如采用CrossMab技術能夠減少重鏈與輕鏈的錯配情況[48]。其次，在生產過程中，需要優化生產工藝，盡量減少副產物的產生，提高所需樣品的純度及穩定性。最后是對雙特異性抗體的各種指標進行檢測，檢測主要側重在以下幾個方面：對產物效率及錯配情況的檢測，可采用液質譜聯用 (LC-MS)、疏水作用色譜 (HIC)、二維LC-MS，能夠有效地檢測雙特異性抗體的錯配情況及產物的效率[49]。結構與理化特性主要對其聚體與降解物、電荷異質性、完整與還原分子量、氨基酸序列覆蓋率、糖基化、翻譯后修飾、二硫鍵、高級結構等進行檢測，目前采用的技術有尺寸排阻色譜 (SEC-HPLC)、毛細管電泳 (CE)、超高效液相色譜 (UPLC-FLD)、埃德曼降解法 (Edman degradation)、陽離子交換色譜 (CEX-HPLC)、圓二色譜 (CD)、差示掃描量熱法 (DSC)、傅里葉轉換紅外光譜 (FTIR) 等技術。生物學活性檢測方面主要檢測抗體的FcR結合活性、親和力以及功能生物學活性方面，可以采用ELISA、Biacore、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用 (ADCC)、混合淋巴性反應 (MLR) 檢測等。隨著較多的新的檢測技術的發展，能夠推進雙特異性抗體的制備及質控技術快速發展。

值得探討的是，嵌合抗原受體T (CAR-T) 細胞治療作為一種新型的免疫治療方式，通過對患者的自體T細胞進行遺傳修飾以表達對腫瘤抗原特異的抗體，從而靶向腫瘤進行治療。靶向CD3的雙特異性抗體與某些CAR-T分子的設計有異曲同工之妙，作用機制也類似，因此CAR-T細胞治療對雙特異性抗體的設計和研究具有借鑒意義。除了針對白血病和淋巴瘤的CAR-T已經取得了很大的進展外[50]，目前已有針對病毒感染的CAR-T治療方法的研究，其中，研究人員將人表皮生長因子受體2-CAR (HER2-CAR) 置于能識別巨細胞病毒 (CMV) 的T細胞中。這些CMV特異性細胞毒性T細胞 (CMV-T細胞) 更加活躍，它們對病毒以及腫瘤細胞都具有免疫反應，目前這種CMV特異性CAR-T已經處于臨床Ⅰ期[51]。在另一項研究中，EBV特異性CAR-T細胞能夠識別并殺死EB病毒 (EBV) 感染的細胞，從而防止EBV相關的B細胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 復發[52]。雖然針對病毒的CAR-T研究不多，我們預期這將成為一個重要的研究方向，并為開發新型的抗病毒雙特異性抗體藥物開拓思路。

4 總結

雙特異性抗體的研發在腫瘤治療領域已取得了巨大進步，而在病毒的免疫治療方面尚處于起步階段，而雙特異性抗體作用途徑及作用機制的前期積累，能夠為其抗病毒治療提供研究借鑒。此外，雙特異性抗體由于結構復雜，其制備和質控均較為困難，隨著近年來基因工程、蛋白質工程研究的進步，新的技術不斷涌現，已能夠較好地解決這些難題，例如本團隊采用具有自剪接功能的天然分裂式split-intein設計的BAPTS (Bispecific antibodies by protein trans-splicing) 技術平臺即可實現雙特異性抗體的高效制備[53]，從而推動新型雙特異性抗體在抗病毒領域的研究和開發。

本文綜述了應用于病毒治療的各種雙特異性抗體的研發現狀及未來趨勢，希望為本領域的研究人員提供一定的參考。總之，在單一靶點的單克隆抗體藥物不能完全提供治療效果的情況下，雙特異性抗體能夠發揮更好的附加效果或協同效果，從而增強病毒的免疫治療效果，將雙特異性抗體單獨使用或與其他抗病毒療法聯合，必將成為開發下一代療法的機會。

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Advances in research of bispecific antibodies for antivirus therapy

Guanxing Zhai1, Lu Lu2, Huili Lu3, and Daijie Chen3

1 College of Life Sciences, Shanghai Normal University, Shanghai 200234, China 2 School of Biological Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China 3 School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China

With the rapid development of antibody genetic engineering, bispecific antibody technology has been advanced. They are capable of binding two or more different epitopes simultaneously, thus offering specific advantages over natural monoclonal antibodies in immunotherapy. Bispecific antibodies have been successfully used in cancer therapy (e.g. melanoma, Hodgkin’s lymphoma, liver cancer, and stomach cancer) and inflammation therapy (e.g. rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn’s disease), but are still in their early stage for viral immunotherapy. In this study, we reviewed the research progress of bispecific antibodies for immunotherapy of virus infections, especially those with good effectsand, to provide references for the research and development of bispecific antibodies for antivirus treatment.

antibody engineering, antibody therapy, bispecific antibody, antivirus, immunotherapy

January 21, 2019;

May 28, 2019

s: Huili Lu. Tel: +86-21-34204631; E-mail: roadeer@sjtu.edu.cn; Daijie Chen. Tel: +86-21-34204528; E-mail: hccb001@163.com

2019-06-10

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1998.q.20190610.1013.002.html

翟貫星, 陸璐, 路慧麗, 等. 雙特異性抗體在抗病毒方面的研究進展. 生物工程學報, 2019, 35(7): 1174–1183.

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(本文責編 郝麗芳)