小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的極化及在腦卒中修復(fù)中的作用

朱 婷，孫桂波，孟祥寶，董東霞，趙立宇,2，孫曉波

[1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，中藥(天然產(chǎn)物)創(chuàng)新藥物研發(fā)北京市重點實驗室，北京 100193；2. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000]

免疫系統(tǒng)在決定中風(fēng)后患者大腦狀況和生存狀態(tài)時發(fā)揮重要作用[1]。小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞是機體免疫系統(tǒng)中的主要細胞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的修復(fù)和再生起重要作用。除了對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用外，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞也是促炎細胞因子的主要產(chǎn)生者[2]，其可以極大地抑制腦修復(fù)和神經(jīng)發(fā)生。因此，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的雙重作用也可阻礙腦卒中后大腦的修復(fù)。炎癥微環(huán)境極大地影響小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的表型變化，從而使同一腦組織在受損的不同階段具有不同的基因表達模式和生物功能。大量文獻報道發(fā)現(xiàn)，由脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)和干擾素γ(interferon-γ)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的M1表型主要表現(xiàn)出對大腦的破壞性作用，而由白介素4(interleukin 4，IL-4)和白介素10(interleukin 10，IL-10)誘導(dǎo)的M2表型對大腦具有神經(jīng)保護作用[3]。因此，促進M2表型和抑制M1表型可能有益于腦卒中后的神經(jīng)恢復(fù)。本文將近年來國內(nèi)外小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的極化及在腦卒中修復(fù)中的作用進行綜述。

1 腦卒中后小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的極化

小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的極化使它們成為神經(jīng)修復(fù)過程中的雙刃劍，并使大腦恢復(fù)正常功能變得復(fù)雜。小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞表型改變的復(fù)雜性受多種因素的影響，例如損傷、衰老和其它不同的病理生理條件。另外，Schwartz等[4]認為，在特定環(huán)境中獲得的小膠質(zhì)細胞表型可能導(dǎo)致特異性功能，從而使其更具破壞性或更具保護性。與此相符，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的雙刃劍角色可以解釋如下：經(jīng)典激活途徑極化成M1亞型的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞通常被認為促進腦損傷，而選擇性激活途徑極化成M2亞型的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞具有神經(jīng)保護特性，其機制包括產(chǎn)生抗炎細胞因子，增強吞噬作用以清除細胞碎片等。

小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的不同表型代表其激活狀態(tài)的兩個極端動態(tài)變化。小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的M1型極化導(dǎo)致抑制CNS恢復(fù)的促炎介質(zhì)釋放，而M2型極化引起抗炎細胞因子的釋放可促進組織的再生和修復(fù)。在缺血性腦卒中后，腦內(nèi)皮質(zhì)和紋狀體中出現(xiàn)動態(tài)小膠質(zhì)細胞的極化，M1型極化的典型特征包括高表達促炎細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、CD11b和CD16等；相反，M2型極化的特征在于高表達精氨酸酶-1、CD206、IL-10、TGF-β、IL-4等[3]。最近，越來越多的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞群體的M1-M2極化在中風(fēng)引起的腦損傷中起關(guān)鍵作用，尤其是M2亞型的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞在促進腦修復(fù)過程中起重要作用，包括神經(jīng)發(fā)生、血管生成、軸突重塑及髓鞘再生等[3,5]。因此，闡明M1向M2亞型過渡的機制可能為腦卒中提供新的和有針對性的治療方法(Fig 1)。

Fig 1 Microglia polarization after ischemic stroke

1.1 腦卒中后M1/M2極化的時空特征小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞對特定的局部信號進行M1/M2極化反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，損傷部位被激活的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞大部分表達M2型標記基因，而在受損后約1周時，它們主要表達M1型標記基因[3,6]。此外，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞表型在缺血核心區(qū)到半影區(qū)有不同的表達模式。隨著時間的推移，梗死區(qū)域的局部小膠質(zhì)細胞和新募集的巨噬細胞從M2表型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸1表型。而最近的一項研究表明，在卒中后的2周內(nèi)，單核細胞衍生的巨噬細胞逐漸發(fā)展為抗炎癥表型，這有助于小鼠自發(fā)的長期功能恢復(fù)。在圍產(chǎn)期動脈缺血性腦卒中中，小膠質(zhì)細胞在3 d時高表達M2型標記物CD206，在7 d時高表達M1型標記物MHC Ⅱ。然而，在12 h時觀察到腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)誘導(dǎo)的具有高表達M1型標記基因的小膠質(zhì)細胞被激活，而M2型標記基因的表達在前2周逐漸增加[7]。這些結(jié)果表明，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化的空間和時間動態(tài)特征可能與損傷嚴重程度和不同疾病模型有關(guān)。另外，性別對小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的極化同樣有影響。例如，缺血性腦卒中后，♀小鼠中小膠質(zhì)細胞M2型標記基因的表達高于♂小鼠[8]。除了損傷的嚴重程度和性別之外，年齡是影響小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞表型的另一個關(guān)鍵因素。缺血性腦卒中后，老年小鼠M2型標記基因比成年小鼠明顯減少[5]，表明缺血性腦卒中后老年小鼠身體機能的退化與M2型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化的減少相關(guān)。

1.2 腦卒中后M1/M2極化的功能改變作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的用于感知危險信號的免疫細胞，腦卒中發(fā)生后，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞迅速作出反應(yīng)，通過獲得不同的功能表型：M1和M2極化表型來防止腦損傷。然而，激活的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞在大腦炎癥環(huán)境中有不同的作用。例如，在巨噬細胞吞噬和炎癥反應(yīng)中，巨噬細胞可以不依賴于它們的M1或M2表型產(chǎn)生細胞毒性，而天然小膠質(zhì)細胞似乎可以優(yōu)先清除碎片，從而發(fā)揮保護作用[9]。這些結(jié)果表明，M2型小膠質(zhì)細胞似乎比M2型巨噬細胞更具保護性，其中一部分原因可能是由其天然基因表達特征來決定。

在體外腦缺血模型中，糖氧剝奪引起的神經(jīng)元損傷可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞向M1表型極化，從而加劇了糖氧剝奪(oxygen glucose deprivation，OGD)誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，而M2型小膠質(zhì)細胞保護神經(jīng)元，以抵抗OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。這可能與M2表型可以促進腦缺血后碎片的吞噬及促進受傷組織的修復(fù)有關(guān)。另外，研究人員將M1或M2型小膠質(zhì)細胞加入OGD處理后的腦組織切片中，發(fā)現(xiàn)M1型小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的存活有害，而M2型小膠質(zhì)細胞在OGD處理后，對海馬CA1和CA3區(qū)的神經(jīng)元具有保護作用。這些結(jié)果表明，小膠質(zhì)細胞極化在缺血性腦卒中病理中發(fā)揮著不同的功能。因此，減少腦卒中后M1型小膠質(zhì)細胞數(shù)量，并促進其向M2型過渡可能會獲得更好的治療效果。

此外，M2型極化小膠質(zhì)細胞的長期累積也意味著腦卒中后持續(xù)神經(jīng)發(fā)生的支持作用，并且M2型極化對CNS再生中的高效髓鞘再生至關(guān)重要。M2型的激活伴隨著損傷病灶周圍的血管形成，加速組織重塑和功能恢復(fù)的改善。因此，M2型巨噬細胞似乎是減少神經(jīng)元細胞丟失更好的治療選擇。然而，在大腦中動脈栓塞法(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型中，靜脈注射M2型巨噬細胞并不能明顯改善預(yù)后[10]。細胞治療腦卒中的失敗表明，只有天然單核細胞激活以增加M2型巨噬細胞數(shù)量，才對腦卒中的預(yù)后具有有益的治療效果。

總之，闡明在腦卒中后不同時間點切換M1/M2表型的調(diào)節(jié)機制可以提供更好的治療策略，在正確的時間靶向調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞表型，以獲得治療腦卒中的最佳方案。

1.3 腦卒中后小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞M1/M2極化的分子路徑越來越多的研究涉及腦卒中損傷引起的M1/M2轉(zhuǎn)變的調(diào)節(jié)機制，并且確定細胞外到細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑將為發(fā)現(xiàn)腦卒中治療的潛在靶點提供新的見解。通常，LPS和IL-4分別被認為是M1和M2表型的經(jīng)典誘導(dǎo)物。例如，在LPS誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)炎癥模型中，小膠質(zhì)細胞中脂質(zhì)運載蛋白2的表達明顯增加，表現(xiàn)出M1型相關(guān)基因表達的明顯增加[11]。針對局部腦缺血，壞死神經(jīng)元釋放的IL-4有助于卒中后腦組織修復(fù)，這種效應(yīng)歸因于IL-4引起M1表型細胞的減少和M2表型細胞的誘導(dǎo)。因此，作為表型介質(zhì)的IL-4通過促進M2表型轉(zhuǎn)變而作為缺血性腦卒中治療的潛在靶標。

此外，我們發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T淋巴細胞通過IL-10/GSK-3β/PTEN軸調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向M2表型極化，來改善ICH誘導(dǎo)的炎癥損傷，在肌萎縮側(cè)索硬化癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[12]。相應(yīng)地，Ly6Chi單核細胞也顯示在缺血性中風(fēng)后發(fā)揮急性保護作用，并通過促進M2型巨噬細胞極化的機制來降低腦損傷風(fēng)險[13]。

之前研究報道，IL-4誘導(dǎo)的M2型轉(zhuǎn)換促進與腦卒中后小膠質(zhì)細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated-receptor gamma，PPARγ)的激活相關(guān)[14]，這與PPARγ激活引發(fā)單核細胞分化成M2型巨噬細胞的結(jié)果一致。微小核糖核酸(microRNA，miRNA)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化的研究進一步說明了調(diào)控M1或M2型基因表達細胞內(nèi)分子機制的復(fù)雜性。因為不同的miRNA分布會影響小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的極化。此外，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activators of transcription，STAT)家族成員，例如STAT1、STAT3和STAT6在調(diào)節(jié)M1或M2基因表達和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的表型轉(zhuǎn)換中具有關(guān)鍵作用[3]。例如，缺乏STAT6導(dǎo)致無法建立響應(yīng)于IL-4和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)刺激的M2表型。腦出血后，CX3CR1缺失阻礙了小膠質(zhì)細胞向M2表型的轉(zhuǎn)換[15]。

目前關(guān)于調(diào)控小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞極化的證據(jù)主要集中在細胞內(nèi)分子機制上，而控制細胞外信號傳導(dǎo)機制的有限信息主要來自對外周巨噬細胞的研究，這些復(fù)雜的細胞內(nèi)調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)將大大影響開發(fā)腦卒中后干預(yù)的有效靶標能力。因此，找出關(guān)鍵的上游控制分子或促進M2型極化或抑制M1型轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵點，將產(chǎn)生更有效的治療腦卒中的方法。

2 參與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化的物質(zhì)

2.1 受體和小分子最近的研究表明，A類清道夫受體(class A scavenger receptor，SR-A)和大麻素2型受體(cannabinoid 2 receptor，CB2R)參與調(diào)節(jié)缺血性腦卒中的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化。在SR-A敲除小鼠中，與對照小鼠相比，缺血腦中F4/80+和CD11b+巨噬細胞和CD16/32+M1型小膠質(zhì)細胞的數(shù)目減少，而F4/80+CD206+M2型小膠質(zhì)細胞的數(shù)目增加。SR-A的缺失能夠減少缺血引起的炎癥聚集和梗死體積，伴隨M1型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞相關(guān)基因TNF-α、iNOS、人單核趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)和IL-1β的較低表達，以及M2型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞相關(guān)基因IL-10的較高表達[16]。在CB2R敲除小鼠中，腦梗死體積增加，并且神經(jīng)損傷更嚴重。在MCAO后10 min或3 h腹腔注射CB2R激動劑JWH-133可逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象。WH-133治療也降低了Iba1+小膠質(zhì)細胞的激活，同時伴有M1和M2型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞標志物的低表達。

IL-10敲除小鼠的研究表明，IL-10缺乏加劇了腦缺血損傷，并減少了M2型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞標志物的表達，表明IL-10在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向M2型的極化過程中至關(guān)重要。在自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型中，慢病毒介導(dǎo)的IL-25基因的傳遞，促進了小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向M2型的極化，體現(xiàn)在M2型標記精氨酸酶1，CD206和Ym1的高表達[17]。研究表明，TGF-β可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化為M2表型。另一方面，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的M2型極化可以產(chǎn)生TGF-β，并參與促進IL-4介導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞M2型極化，增強小膠質(zhì)細胞對IL-4反應(yīng)的敏感性。

總之，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化是一個多分子調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程。了解這些分子在缺血環(huán)境下如何調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞極化，可以幫助我們將小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞轉(zhuǎn)化到保護型表型，從而保護大腦免受缺血性損傷。

2.2miRNAs越來越多的證據(jù)表明，miRNAs在CNS疾病的病理生理中發(fā)揮重要作用，包括阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、EAE、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)和腦卒中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾種miRNAs與CNS疾病中的小膠質(zhì)細胞活化或小膠質(zhì)細胞極化有關(guān)。miRNAs的差異表達可影響小膠質(zhì)細胞極化，并影響小膠質(zhì)細胞在腦損傷或組織修復(fù)中的功能。

miR-124在miRNAs中是獨特的，在CNS中能夠選擇性表達，并且在神經(jīng)元中高表達[18]。在斑馬魚模型中，miR-124特異性地在小膠質(zhì)細胞中過度表達。miR-926過表達不會引起小膠質(zhì)細胞的形態(tài)變化，但會降低小膠質(zhì)細胞活性和清除凋亡細胞的能力。相反，斑馬魚中miR-124的消耗增強了小膠質(zhì)細胞的運動性和吞噬作用。這些結(jié)果表明，miR-124的穩(wěn)定表達對小膠質(zhì)細胞的成熟很重要[19]。

在正常生理條件下，未活化的小膠質(zhì)細胞表達高水平的miR-124，主要表達M2型標記物，例如Fizz1、Ym1、IL-10和IL-4。在病理條件下，通過促炎細胞因子刺激或在EAE模型中，活化的小膠質(zhì)細胞顯示出上調(diào)的M1型標志物(如MHC Ⅱ)和下調(diào)的miR-124。在EAE的不同階段轉(zhuǎn)染miR-124，減少小膠質(zhì)細胞激活和白細胞浸潤，改善臨床癥狀，并促進神經(jīng)功能恢復(fù)。相反，使用miR-124反義寡核苷酸抑制miR-124，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞激活。該研究表明，miR-124對于維持小膠質(zhì)細胞的靜息表型和促進M2表型的發(fā)生是必需的。

miR-155被廣泛認為是促炎型miRNA[20]，與M1表型有直接聯(lián)系。在由促炎細胞因子如LPS、IFN-α和TNF-α刺激后，小膠質(zhì)細胞中miR-155的表達增加。LPS刺激的小膠質(zhì)細胞可以抑制神經(jīng)干細胞(neural stem cells，NSCs)的分化，這可以通過減少小膠質(zhì)細胞中的miR-155來逆轉(zhuǎn)。當(dāng)miR-155在炎癥環(huán)境中誘導(dǎo)的LPS耗盡時，NSCs增殖恢復(fù)，并且小鼠齒狀回中變形蟲形態(tài)小膠質(zhì)細胞的數(shù)量增加。因此，小膠質(zhì)細胞中的miR-155在炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)源性神經(jīng)病中起重要作用。另一項研究表明，小膠質(zhì)細胞中的miR-155在短暫性MCAO后增加，并在小膠質(zhì)細胞中誘導(dǎo)促炎性反應(yīng)[21]。結(jié)合這些結(jié)果，miR-155抑制劑是否能夠恢復(fù)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞極化，以及有益于缺血性卒中后的組織修復(fù)和功能恢復(fù)，都需要在未來探索。

2.3 臨床藥物米諾環(huán)素是小膠質(zhì)細胞M1型極化的選擇性抑制劑，用于缺血性腦卒中的慢性治療，能夠促進局灶性腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生和功能恢復(fù)。最近的研究表明，米諾環(huán)素治療可以通過改善局部腦缺血后血腦屏障(blood brain barrier，BBB)通透性，以及促進小膠質(zhì)細胞向M2型極化，發(fā)揮長期保護作用[22]。研究還表明，米諾環(huán)素可以通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的極化，改善ALS的早期發(fā)病癥狀，盡早控制疾病的發(fā)展[23]。這些結(jié)果表明，米諾環(huán)素可能是一種有希望的用于抑制小膠質(zhì)細胞激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷的治療藥物。

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activated polypeptide，PACAP)是一種具有神經(jīng)保護功能的肽類。最近的一項研究使用干細胞移植將PACAP傳送到小鼠腦中，發(fā)現(xiàn)MCAO后3 d傳送的PACAP可以減少腦梗死面積，改善功能恢復(fù)，并在缺血后d 7和d 14誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞向M2型極化[24]。該研究證明，我們可以通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞極化來預(yù)防延遲的組織損傷。

廣泛用于治療2型糖尿病的二甲雙胍已被證明能夠在體內(nèi)和體外降低腦卒中的發(fā)生率，并促進巨噬細胞的M2型極化。MCAO 24 h后，每天給予二甲雙胍治療，能夠增強M2型極化相關(guān)基因的表達，促進血管生成和神經(jīng)發(fā)生，并改善功能恢復(fù)。同一組進行的體外研究表明，小膠質(zhì)細胞的M2型極化對于二甲雙胍誘導(dǎo)的血管生成是必需的。

3 針對小膠質(zhì)細胞反應(yīng)的潛在療法

迄今為止，還沒有針對腦卒中后免疫反應(yīng)的特定治療方法。所有在腦卒中背景下靶向小膠質(zhì)細胞激活的有希望的藥物，僅用于實驗研究或臨床前實驗。盡管其中一些已用于治療自身免疫性疾病(如TNF-α拮抗劑)，但對調(diào)節(jié)缺血性小膠質(zhì)細胞激活的有效藥物的探索性研究仍處于初期階段。腦卒中后小膠質(zhì)細胞激活的雙重功能，使得必須對任何針對小膠質(zhì)細胞的治療策略進行微調(diào)，以選擇性地抑制促炎反應(yīng)和/或促進抗炎活化。

實驗研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍是一種腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)激活劑，可通過促進小膠質(zhì)細胞向M2型的極化，來促進腦卒中小鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)和組織修復(fù)。給予二甲雙胍后，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞通過抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥信號傳導(dǎo)而趨向于M2型。普羅布考是另一種降脂藥，通過下調(diào)LPS刺激的原代小鼠和BV2小膠質(zhì)細胞中的NF-κB、MAPK和AP-1信號通路，抑制小膠質(zhì)細胞釋放NO、PGE2、IL-1β和IL-6。普羅布考的體內(nèi)預(yù)先給藥，減少了促炎介質(zhì)(iNOS、COX-2、IL-1、IL-6)的產(chǎn)生，并改善MCAO后造成的損傷。他汀類藥物是一類降膽固醇藥物，已被發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中中具有抗炎和保護作用。用辛伐他汀治療可以膽固醇依賴性方式，改變小膠質(zhì)細胞分泌細胞因子(IL-1β和TNF-α)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。相反，辛伐他汀以不依賴膽固醇的方式，抑制小膠質(zhì)細胞的吞噬作用。吡咯喹啉醌(pyrrolidine quinoline quinone，PQQ)是一種天然存在的氧化還原輔助因子，可作為必需的營養(yǎng)素和抗氧化劑。在LPS處理的原代小膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物中，PQQ預(yù)處理通過抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位和p65的磷酸化，明顯降低了NO和PGE2的產(chǎn)生以及促炎介質(zhì)的表達(iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1b、IL-6、MCP-1和MIP-1α)，這種作用在體內(nèi)研究中得到進一步驗證[25]。IL-13免疫基因療法是一種潛在的治療方法，用于在神經(jīng)炎癥期間調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞激活。在MS的小鼠模型中，慢病毒載體介導(dǎo)的IL-13調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向M2型極化。此外，IL-13免疫基因治療可以減緩先前存在的炎癥環(huán)境中MS病變的進展。

4 結(jié)論

總之，小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞激活在由各種CNS疾病(包括缺血性腦卒中)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的病理生理中起重要作用。M1型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)，加劇神經(jīng)元的損傷;相反，M2型小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞產(chǎn)生抗炎介質(zhì)，以減輕神經(jīng)元損傷并有利于組織修復(fù)。這些小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞表型的特征在于不同的生物標志物，并且兩種表型的平衡由多種途徑調(diào)節(jié)。了解小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞激活的機制，可能有助于為腦卒中的治療提供新的治療途徑。