健脾清化散瘀飲對脾虛濕熱血瘀型RGE患者IL-8、TNF-α、IL-10及EGF、bFGF表達的影響*

毛欣欣 歐陽潔 柯 曉△ 高尤亮 方文怡

近年來，隆起糜爛性胃炎(raised erosive gastritis,REG)因其病理表現具有高度癌變傾向而被大家重視[1]。研究發現[2]致炎因子白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、抗炎因子白細胞介素-10(IL-10)的表達失常可引起胃黏膜炎癥發生、發展，造成胃黏膜損傷；而表皮細胞生長因子(EGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達失常，則可引起胃黏膜增殖異常；二者同時作用，誘發了REG的發生發展[3～5]。因此，IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF的表達異常可能是促進REG發生發展的關鍵因素。課題組前期研究顯示健脾清化散瘀飲治療REG療效顯著高于西藥[6]。本研究擬在前期的觀察基礎上繼續觀察健脾清化散瘀飲的療效，并通過檢測REG患者治療前后胃黏膜IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF的表達水平來探索健脾清化散瘀飲治療REG可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2013—2015年被福建中醫藥大學附屬第二人民醫院確診為REG的病人中隨機選擇符合納入、排除標準的患者36例作為治療組，去除臨床資料欠缺及失訪者，最終30例進入統計分析。同時，隨機選擇20例健康體檢者作為對照組。2組在性別、年齡方面沒有明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 胃鏡及病理診斷標準參照2012年《中國慢性胃炎共識意見》擬定[7]。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照2011年《慢性胃炎的中西醫結診療共識意見》[8]并由福建省中西醫結合消化系統疾病專業委員會與國醫大師楊春波教授共同商討擬定。主癥：1)胃脘痞脹或疼痛；2)癥狀于餐后或飲食不慎后可加重或發作；3)舌質暗，可有瘀點、瘀斑，舌下絡脈瘀張，苔黃膩。次癥：1)胃脘灼燒感；2)口干、口苦、口臭；3)神疲體倦；4)納食不香；5)胃痛纏綿難愈。鏡下表現[7]：單個或多個疣狀、膨大皺襞狀或丘疹樣隆起，最大徑5～10 mm，頂端可見黏膜缺損或臍樣凹陷，中央有糜爛。證型確定：具備主癥3項加次癥1項，并結合鏡下表現。

1.3 納入與排除標準 納入標準：1)年齡大于18歲并小于60歲；2)治療組符合中、西醫診斷標準；3)對照組無臨床癥狀，鏡下胃黏膜正常，Hp陰性；病理提示正常或輕度淺表性炎癥；4)同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：1)妊娠及哺乳期婦女；2)合并嚴重的其他系統的疾病如心腦血管、肝腎及血液系統等疾病；3)精神病患者；4)伴有消化性潰瘍者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 1)一般治療：消除不良精神心理因素，戒煙戒酒，糾正不良生活、飲食習慣。2)中醫治療：予健脾清化散瘀飲口服，方藥如下：黨參15 g，白術9 g，扁豆15 g，茯苓15 g，陳皮9 g，法半夏9 g，厚樸9 g，砂仁6 g，茵陳9 g，黃連3 g，鱉甲18 g，莪術9 g，丹參15 g，炙甘草3 g；由本院統一代煎，每日1劑，于早晚餐前半小時溫服，療程3個月。

1.4.2 觀察指標 1)主要臨床癥狀、體征觀察及胃鏡檢查： 主要臨床癥狀、體征由同個指定的臨床醫師根據證候量化表進行觀察記錄，每4周記錄一次。胃鏡檢查則由同個醫師使用同型號胃鏡進行檢查，REG患者治療后均于療程結束后1周內完成復查。2)黏膜組織學檢查：健康體檢者于胃竇部取胃黏膜組織3塊。REG患者在治療前于鏡下胃竇隆起糜爛處取胃黏膜組織3塊并拍照留底；治療后病變未消失者，于原部位取胃黏膜組織3塊；病變消失者，盡量于原部位取胃黏膜組織3塊。觀察治療前后胃黏膜組織的病理學變化。3)IL-8、TNF-α、IL-10及EGF、bFGF指標觀察：采用MaxVisionTM/AP免疫組化法測定 IL-8、TNF-α、IL-10及EGF、bFGF值。檢測結果采用計算機進行圖像分析，并測量IOD值(光密度總和)。

1.4.3 療效判定標準 1)胃鏡及病理療效判定標準：參考2011年《慢性胃炎中西醫結合診療共識意見》[8]來統計并計算改善等級。2)中醫證候療效判定標準：根據2011年《慢性胃炎中西醫結合診療共識意見》進行判定，分為臨床痊愈、顯效、有效、無效4級[8]：臨床痊愈：療效指數≥95%，主要癥狀、體征消失或基本消失；顯效：70%≤療效指數<95%，主要癥狀、體征明顯改善；有效：30%≤療效指數<70%，主要癥狀、體征明顯好轉；無效：療效指數<30%，主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重。療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%(按證候量化表進行評分，所有癥狀分無、輕、中、重4級，在主癥分別記0、2、4、6分，在次癥分別記0、l、2、3分)。

1.4.4 統計學方法 使用SPSS 18.0軟件包進行統計分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，不符合正態分布的2組及多組比較各采用Wilcoxon秩和檢驗和Kruskal-Wallis H檢驗，檢驗水平α=0.05。

2 結果

2.1 治療組中醫證候、鏡下及病理療效 見表1。

2.2 治療組治療前后與對照組胃黏膜IL-8、IL-10、TNF-α、EGF、bFGF表達的比較 見表2。

表1 治療組中醫證候、鏡下及病理療效 (例，%)

表2 治療組治療前后與對照組胃黏膜IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF表達的比較 (例，

注：與對照組比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與治療前比較，3)P<0.05，4)P<0.01

3 討論

隨著胃癌發生率的逐年增加及年輕化趨勢，REG作為一種具有高度癌變傾向的特殊類型胃炎，積極診治具有重要意義。然而，REG因其病因及發病機制不清，在西醫方面尚無特異性療法。而近年來眾多的研究表明[6,9，10]中醫藥治療本病具有顯著優勢，療效明顯高于西藥，安全無不良作用且治愈后不易復發。但目前有關中醫藥治療本病的研究基本上停留在療效觀察水平，對于本病的治療機制方面的研究還非常欠缺，因此深入探索中醫藥治療REG的作用機制顯得尤為重要。本研究即基于此展開相關的研究工作。

IL-8[11，12]是一種炎性細胞因子，能趨化中性粒細胞向局部組織集中并釋放出一系列活性物質，從而導致局部組織產生炎癥反應，引起胃黏膜損傷。TNF-α[11]也是一種炎癥因子，它通過誘導內皮細胞產生IL-8來促進局部組織的炎癥反應，加重組織損傷；并能促進凝血酶產生，使黏膜小血管血栓形成，導致黏膜微循環障礙，胃腸道黏膜屏障功能受損。IL-10[11～13]是一種免疫抑制因子，能抑制和終止炎癥反應。它通過抑制炎性細胞產生、降低炎性細胞趨化性、減少炎性調節因子分泌及促進B細胞的分化增殖來降低炎癥反應，減少組織損傷。EGF[4]是一種促生長因子，通過與它的受體(EGFR)結合來誘導多種組織細胞生長、遷移。它對組織的作用主要是促進上皮組織生長。而EGF的受體EGFR[14]是原癌基因的表達產物，如果EGF表達過度則會激發EGFR異常活化，導致下游信號轉導通路異常，造成細胞不斷分裂增殖，形成腫瘤。bFGF[15，16]也是一種細胞生長因子，它除了能讓成纖維細胞及成肌細胞迅速增殖外，還有促進血管新生的作用，能使得局部肉芽組織快速生長。其過度表達，可造成局部肉芽組織等過度生長，血管異常生成，從而引起癌變并促進腫瘤生長、浸潤與轉移。

本研究對REG患者IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF的表達情況進行檢測，結果顯示均顯著高于健康對照組，統計結果P<0.05，差異具有統計學意義，據此我們推測：胃黏膜反復受到各種急慢性刺激后，引發致炎因子IL-8、TNF-α升高及抗炎因子IL-10的反應性升高，使得局部黏膜組織產生強烈的炎癥及免疫反應，導致胃黏膜凹陷糜爛；而胃黏膜的反復損傷糜爛誘發了EGF及bFGF的異常表達。EGF的過度表達使糜爛灶表面黏膜上皮增生、胃小凹上皮增生及腸上皮化生；bFGF的過度表達，使胃黏膜腺體異常增生、腺頸部延長，黏膜肌層過度增殖隆起；在這多種因素的共同作用下，最終導致了以胃黏膜異常隆起，隆起頂端糜爛為鏡下特征的REG的產生。

中醫認為[17～21]REG的主要發病基礎與脾虛、濕熱、血瘀密切相關。而我們前期對333例REG患者的中醫證候學調查結果[22]也證實了REG在臨床上以脾虛濕熱血瘀證最為多見，故REG的中醫治療應著重健脾清熱化濕、活血消瘀散結。

本研究結果顯示健脾清化散瘀飲治療REG在中醫臨床證候、胃鏡及病理上的總有效率高達93.3%、76.7%、86.7%，療效滿意。同時，治療組治療后IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF各項指標的表達水平均較治療前顯著降低 (P<0.05)，該結果表明健脾清化散瘀飲以健脾清熱化濕、活血消瘀散結為治法能有效治療REG，減輕臨床癥狀，改善鏡下及病理表現，并顯著降低IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF的表達水平。而根據IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF在REG發生發展過程中可能的作用機制，我們推測健脾清化散瘀飲有效治療REG的機制可能是通過下調IL-8、TNF-α、IL-10、EGF、bFGF的表達水平來減輕胃黏膜炎癥及異常增生的情況，進而改善REG的病情，獲得滿意的療效。