血清胱抑素C與腦動脈瘤及SAH的相關性研究

郭梅鳳 孫寶玲 錢忠心 劉衛東

（1上海市浦東新區浦南醫院神經外科重癥監護室 上海 200125）

（2上海市浦東新區浦南醫院神經外科 上海 200125）

胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑大家族中的一分子，其廣泛分布于人體各種組織器官的幾乎全部有核細胞以及體液中，其與腎臟疾病關聯的特異性與敏感性均較高，是反映腎小球濾過率變化更理想的內源性標記物。目前研究發現，CysC在糖尿病、肝硬化、腫瘤、心臟、腦等其他疾病領域也具有一定的應用價值[1]。顱內動脈瘤是指腦動脈內腔的局限性異常擴大造成動脈壁的一種瘤狀突出，是引起蛛網膜下腔出血（SAH）最常見的病因，發病進展兇險，死亡率高，故減緩及預防動脈瘤的發生具有重要意義。動脈粥樣硬化是腦動脈瘤發病的后天因素之一，近年腦血管方面的研究顯示Cys C可通過強烈抑制組織蛋白酶而抑制動脈粥樣斑塊的形成，但迄今為止，Cys C與腦動脈瘤的發生是否有關研究尚少。本文就血清Cys C與腦動脈瘤的相關性作一探索性研究。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月期間入住我院神經外科的腦動脈瘤未破裂患者（腦動脈瘤未破裂組）30例，入住我院神經外科重癥監護室（NICU）的腦動脈瘤破裂并發SAH患者（腦動脈瘤破裂組）30例，外傷導致SAH患者（外傷性SAH組）30例。納入標準：年齡20～75歲，腦外傷入院后經頭顱CT證實存在SAH，或入院后經頭顱CT、CTA或DSA檢查證實存在顱內動脈瘤或顱內動脈瘤破裂并發SAH。排除標準：（1）腦實質出血合并SAH（2）腦室出血繼發SAH（3）有腎臟疾病病史者（4）重型顱腦外傷并發腎功能損害患者（5）拒絕在知情同意書上簽字、不合作或不能完成者。選取在我院門診體檢的正常健康人30例作為對照組。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，患者入院后當日（對照組于體檢日）抽取靜脈血，另外，腦動脈瘤未破裂組、腦動脈瘤破裂組均在動脈瘤介入栓塞手術后第一天再次抽取靜脈血，所有血標本均在檢驗科應用德國羅氏診斷有限公司的cobas 8000 c 702型全自動生化分析儀測定血清CysC水平。

1.3 統計學處理

所有數據均采用SPSS17.0統計軟件處理，計量資料以均數±標準差（）表示，計數資料以率（%）表示。四組間計量資料均數的比較采用單因素方差分析，滿足方差齊性時，四組間兩兩比較采用LSD法；不滿足時采用Dunnett T3法。兩組間計量資料均數的比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 各組患者一般臨床資料的比較

比較健康對照組、外傷性SAH組、腦動脈瘤未破裂組及腦動脈瘤破裂組的臨床資料，四組在性別、年齡、飲酒史及吸煙史方面均無顯著性差異（P＞0.05），見表1。

表1 四組患者一般臨床資料的比較

2.2 四組患者血清CysC水平的比較

健康對照組和外傷性SAH組患者的血清CysC水平無顯著性差異（P＞0.05），腦動脈瘤未破裂組與腦動脈瘤破裂組患者的血清CysC水平無顯著性差異（P＞0.05），但腦動脈瘤未破裂組及腦動脈瘤破裂組的血清CysC水平均低于健康對照組和外傷性SAH組，差異有顯著性（P＜0.05），見圖1。

圖1 四組患者血清CysC水平的比較

2.3 腦動脈瘤未破裂組和腦動脈瘤破裂組介入栓塞手術前后血清CysC水平的比較

腦動脈瘤未破裂組患者介入栓塞手術前后血清CysC水平無顯著差異（P＞0.05），腦動脈瘤破裂組患者介入栓塞手術前后血清CysC水平無顯著差異（P＞0.05），腦動脈瘤未破裂組與腦動脈瘤破裂組患者的血清CysC水平在介入栓塞手術后比較也無顯著性差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組介入栓塞手術前后血清CysC水平的比較（mg/L）

3.討論

胱抑素C(CysC)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是目前已知的作用最強的組織蛋白酶抑制劑之一，可強力抑制溶酶體內的組織蛋白酶B、H、K、L及S，調節細胞內的蛋白水解水平[2]。

組織蛋白酶是一種強效的蛋白水解酶，可以改變血管壁細胞外基質的分布，它的高表達可破壞血管壁的正常結構，并使后者不能及時有效地得到修復，從而導致血管瘤的發生發展。Cys C作為蛋白酶抑制劑，可明顯抑制組織蛋白酶的表達。

動脈粥樣硬化是一種炎癥性血管病，在其形成過程中首先內皮細胞損傷造成內皮功能障礙及完整性破壞，單核細胞黏附并穿過內皮細胞成為巨噬細胞，平滑肌細胞從血管中層向內膜遷移、增殖，形成動脈粥樣斑塊。在此過程中血管壁細胞外基質的損傷與重構扮演了重要角色。而它重構的前提條件是特異性組織蛋白酶對細胞外基質的降解。胱抑素C與組織蛋白酶都在內皮細胞、單核細胞和平滑肌細胞上表達。胱抑素C在無粥樣硬化的正常動脈平滑肌細胞和內皮細胞中表達豐富，而在粥樣硬化局部病變中的水平較低[3]，半胱氨酸蛋白酶（組織蛋白酶S、K、B、H和L)的表達增加[4]。血管壁中，胱抑素C與組織蛋白酶含量間水平的失衡在動脈粥樣硬化的發生發展及預后中具有重要作用[5]。

組織蛋白酶的過度表達與動脈粥樣硬化的形成有關，胱抑素C可通過強烈抑制組織蛋白酶而抑制動脈粥樣斑塊的形成。有研究發現：動脈粥樣硬化患者血清中胱抑素C含量與其疾病進展的嚴重程度呈負相關，可見胱抑素C對動脈粥樣硬化的發生發展起著非常重要的作用[6,7]。Abisis等[8]發現動脈瘤模型動脈壁CysC的表達水平減少。早在1999年，國外學者Shi等首次證明了CysC在動脈粥樣硬化(AS)發生中的作用，其研究發現，在AS和腹主動脈瘤(AAA)病變時，血清CysC水平明顯呈降低趨勢[8]。同時，學者Lindholt在2001年的研究也證明了血漿CysC水平與人體腹主動脈瘤及其每年的增長速度呈負相關性[9]。向紅洲等[10]對23例腹主動脈瘤患者的腹主動脈血管標本行免疫組化等研究后分析指出，患者組血清中及主動脈壁上CysC的表達水平下降，而組織蛋白酶L活性和表達均明顯升高。近年的研究報道同樣證實，在經過常用的AAA風險因子校正后，主動脈直徑的大小仍然與CysC的水平呈負相關。人體因CysC的缺失，從而提高了半胱氨酸蛋白酶的活性，加速了平滑肌細胞的凋亡，增強了白細胞的黏附和增值，促發了炎癥，并進一步導致AAA的發生[11]。如何處理CysC與組織蛋白酶之間的不平衡，成為預防腹主動脈瘤發生和防治的關鍵。

動脈粥樣硬化也是腦動脈瘤的重要發病因素之一，胱抑素C可抑制動脈粥樣斑塊的形成，故推測胱抑素C與腦動脈瘤的發病進程有一定相關性，需要進一步研究證實。迄今為止，有關CysC與腦動脈瘤的關系研究尚少，有動物實驗及少數研究證實，在顱內動脈瘤的動脈壁中存在著組織蛋白酶B、K、S的表達上調及CysC的表達減少[12]。本文發現，腦動脈瘤患者血清CysC水平降低，血清CysC水平與是否存在蛛網膜出血無關，與動脈瘤手術干預也無關，以上發現提示血清CysC水平降低可能與腦動脈瘤的發生有一定相關性，CysC有望成為減緩及預防腦動脈瘤發病的新靶點，有待進一步的深入研究。

胱抑素C的出現為動脈粥樣硬化的病理生理機制提供了新視角，因此，胱抑素C有望成為防治腦血管疾病的新靶點。血清CysC的深入研究對腦血管疾病的臨床診斷和治療提供了新的思路和方法，將為腦血管疾病的防治帶來新的應用前景。