羊水栓塞癥的發(fā)病機制研究進展

胡 珊 綜述，熊光武 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院婦產中心，重慶 401120)

羊水栓塞癥(amniotic fluid embolism，AFE)是一種罕見的產科疾病，常發(fā)生于分娩過程中，尤其是胎兒娩出前后的短時間內，發(fā)病驟然而兇險，病死率高，甚至“不可預測，不可預防”[1-2]。然而，其定義和診斷標準長期存在著爭議，近期國際產科調查系統(tǒng)網絡(the international network of obstetric survey systems,INOSS)提出了一個共識性定義，即“沒有明確原因的，在分娩、胎盤破裂后6 h內出現的急性心臟-呼吸衰竭，隨后在幸存者中出現的急性凝血病”[3-4]。

由于缺乏統(tǒng)一的診斷標準，AFE的確診非常困難，往往是以臨床表現為基礎的排除性診斷。這也給其研究造成了巨大的困難，突出表現為沒有公認的動物模型。因此，AFE發(fā)病機制與病理生理學雖然有一定的進展，但仍存在著很多未知領域。最初認為，AFE是由于羊水或其成分進入母體循環(huán)引起急性肺栓塞所致，然而隨著研究的進展，發(fā)現肥大細胞介導的過敏樣反應與彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)在其發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。本文簡要回顧了AFE在病理生理學方面的最新進展，重點討論肥大細胞和補體活化途徑在AFE發(fā)病中的作用。

1 AFE概述

世界范圍內，AFE的發(fā)病率存在著較大的差異，目前估計約為每100 000例分娩中發(fā)生5.1例，但病死率高達24%～80%，占產婦病死率的13.2%[5]。而歐美國家發(fā)病率為每十萬分之1.9～2.5。這些差異可能是因為沒有統(tǒng)一的診斷標準。而其死亡也存在著較大的差異，其中荷蘭中每10萬例生產者中，約0.4例因AFE死亡，美國1.3例。在發(fā)展中國家則升高到1.8～5.9例。患者的病死率在不同國家間也存在著差異，其中澳大利亞和新西蘭為15%，英國19%，荷蘭為11%。在最近幾年中，因為早期診斷技術的提高和支持療法的快速啟動，病死率已經明顯下降[6]。

由于我國AFE研究的不足，流行病學資料欠缺，具體發(fā)病和病死率尚不清楚，目前僅有少數地區(qū)性報道。如2011-2015年，貴州省孕產婦死因前4位依次為產科出血、羊水栓塞、妊娠期高血壓疾病和妊娠合并心臟癥，其中羊水栓塞居第2位，占孕婦死亡的9.04%，而這5年間，其病死率占比從2011年的12.84%，逐漸下降到了2015年的7.79%，而其中的原因尚不明確，是否具有代表性也不明確[7]。

迄今為止，國際、國內發(fā)布的AFE診治的循證醫(yī)學指南非常少。目前臨床上采用的是一個排除性診斷標準：不能用其他任何可能的原因解釋的低血壓、心搏驟停、急性低氧血癥或凝血功能障礙[8]。這個標準反映了AFE的病理生理特點，即栓塞、過敏樣反應與DIC。

AFE的病理診斷標準是在產婦肺循環(huán)中發(fā)現胎兒鱗狀上皮細胞[9]。但是這個診斷標準存在爭議，因為未發(fā)生AFE的孕婦中，21%～100%的產婦肺循環(huán)中也可以檢測到胎兒細胞[10]；而在重癥妊娠高血壓癥患者的圍產期，產婦肺循環(huán)中常發(fā)現有鱗狀細胞或滋養(yǎng)層細胞[11]。因此，子宮血管系統(tǒng)中出現胎兒成分并不是意味著一定會伴隨DIC發(fā)生的產后出血，并且絕大多數產婦不會發(fā)生AFE[12]。所以在產婦肺血管中發(fā)現胎兒細胞并不能確診該產婦發(fā)生了AFE。

根據其臨床表現，AFE可以分為心肺功能衰竭型和DIC型。心肺功能衰竭型，此型所占比例較小，僅占10%～15%[13]，主要是由于羊水的機械性阻塞所致。大量的羊水進入母體循環(huán)，其中胎兒的物質造成包括母體肺在內的多種器官微血管物理性阻塞，引起休克或意識喪失。由于心臟及周圍組織中發(fā)現有大量肥大細胞存在，因此，過敏樣反應在此型中的作用仍有待探討。

大多數患者是因為母體對羊水中胎兒成分發(fā)生了過敏樣反應，引起肺血管收縮、水腫、血小板、白細胞尤其是肥大細胞興奮和補體成分的活化，繼而出現DIC。在這些病例中，即使是少量的羊水也能通過過敏樣反應而導致AFE的臨床表現，肥大細胞在其中發(fā)揮著重要作用[14]。

2 羊水栓塞癥的發(fā)病機制與病理生理

AFE的啟動需要兩個必須的條件：(1)胎兒成分流入母體循環(huán)；(2)有效的肺栓子和(或)對羊水或胎兒成分的母體免疫/過敏樣反應。AFE中肺血管的機械性阻塞是由羊水/胎兒成分所引起的，而血管痙攣則是由于對胎兒成分的過敏樣反應[13]。因此，有學者認為AFE是一個免疫-炎性反應，稱為“過敏樣妊娠綜合征”[15]。

AFE的病理生理可以分為3個方面：(1)機械性阻塞，是由于胎兒抗原、羊水和羊水成分進入母體循環(huán)后，阻塞肺血管，引起急性肺栓塞所致；(2)過敏樣反應，這是由于胎兒抗原、羊水和羊水成分誘導母體產生高強度的特異性過敏反應；(3)DIC，凝血途徑被廣泛激活，凝血因子大量消耗，最終形成DIC，并引起母體大出血。DIC可以單獨發(fā)生，也可以在機械阻塞或過敏樣反應發(fā)生后，隨著病情的進展，凝血系統(tǒng)被激活而發(fā)生[16-17]。

2.1機械阻塞與AFE 機械性阻塞是由于胎兒抗原、羊水及其成分進入母體循環(huán)，機械性阻塞血管(主要是肺動脈)所引起[18]。這些AFE患者常常發(fā)現肺組織水腫、充血和局灶性肺不張[19]。蘇木素-伊紅染色或Alcian blue染色可發(fā)現部分AFE患者肺部有來自胎兒或羊水的成分，如來自胎兒皮膚的鱗狀上皮、粘蛋白、胎兒皮脂、胎毛；而使用細胞角蛋白AE1/AE3可以檢測到胎兒鱗狀細胞，或使用ZnCp-1染色可以檢測到胎糞的存在[20-21]。

機械阻塞理論是最早提出的AFE發(fā)病機制，這個理論也獲得了尸檢結果的支持，然而這個理論并不能完全解釋AFE的發(fā)生[13]。首先，羊水成分進入母體血液循環(huán)可能是分娩中的一個正常現象或機制[22-24]。在正常的分娩過程中，也會常規(guī)地發(fā)生羊水進入母體循環(huán)，在子宮破裂或剖宮產過程中也能發(fā)生[11]，而大部分產婦并未發(fā)生AFE。其次，在臨床診斷的AFE患者中，也只有部分患者肺部血管中發(fā)現胎兒成分[22]。第三，機械阻塞型主要的臨床表現為心肺功能衰竭，而心肺功能衰竭型僅占AFE患者的10%～15%[13]。因此，除了阻塞之外，還有其他因素也參與了AFE的發(fā)生。

2.2過敏樣反應與AFE 有人認為分娩是由炎性反應所介導的，炎性介質在分娩過程中發(fā)揮著關鍵作用[23]。在分娩前后的極短時間內，胎兒抗原進入母體循環(huán)，這是分娩中的一個普通生理現象[24]。胎兒抗原和羊水成分進入母體循環(huán)后，絕大部分婦女并不會出現任何問題，而僅極少孕產婦產生了異常的過敏樣免疫反應，由此誘發(fā)了AFE的主要病理生理表現[1]。這個過敏樣反應通常在暴露于胎兒抗原后數秒至數分鐘發(fā)生，發(fā)生機制尚未完全清楚，但卻是AFE發(fā)生發(fā)展的關鍵，甚至有人因此認為，AFE的定義應該是“妊娠的過敏樣綜合征”[16]。

非IgE介導的肥大細胞脫顆粒是這種過敏樣反應的主要效應細胞，補體活化也發(fā)揮著關鍵作用。補體活化和肥大細胞興奮介導的過敏樣反應，誘導了免疫細胞興奮，可能在AFE的發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵的作用[15,25-26]。此反應與個體敏感因素相關，它可因“任何”胎兒物質而發(fā)生，而與胎兒物質的量無關，即使是極小量的胎兒物質也有可能引起重癥AFE。雖然這個假說可以解釋AFE的特征，但其誘發(fā)AFE的機制仍不明了。

2.3DIC與AFE 超過83%的AFE患者會出現凝血功能障礙，它可以出現在呼吸循環(huán)癥狀之后，也可以是首發(fā)癥狀。DIC多表現為嚴重出血傾向，包括生殖道、消化道、泌尿系統(tǒng)、手術切口及靜脈穿刺點出血。目前DIC型AFE被定義為：伴有子宮張力缺乏癥的、未知病因的產后出血[25，27-29]。活檢可以發(fā)現，患者子宮腫大，水腫明顯，子宮肌層肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞浸潤，呈現出一種被稱為“產后急性子宮肌炎”狀態(tài)。TAMURA等[11]提出，這些“產后急性子宮肌炎”的表現是產后出血中的一個組織特征。部分患者的子宮血管中可檢測到黏蛋白成分和胎糞[21]，但并非所有患者均可檢出，很顯然，機械性阻塞并不是產后出血的唯一原因。

研究表明，AFE患者子宮肌層和基質中CD88陽性細胞的數量增加，肥大細胞呈活化狀態(tài)，并伴有中性粒細胞和巨噬細胞浸潤；而CD88是補體C5a的受體，提示在補體活化、炎癥和子宮張力缺乏癥之間存在著某種關聯。

產后急性子宮肌炎的發(fā)病，可能首先是由于羊水或胎兒成分觸發(fā)了補體興奮，或誘發(fā)非典型的免疫反應，進而誘導炎性細胞浸潤和因肥大細胞產生的過敏樣反應，最終大量組胺、緩激肽、促炎性細胞因子和促凝血物質的產生、釋放，引起內皮細胞激活和巨大的炎性反應，形成了產后急性子宮肌炎，并最終導致DIC的發(fā)生[26,30]。

2.4肥大細胞在AFE發(fā)病中的作用 肥大細胞是AFE患者過敏樣反應的關鍵參與者。活檢發(fā)現，AFE患者肺部、子宮肌層和基質、肝門等組織器官中肥大細胞數量顯著增加；尤其值得注意的是心臟，在冠狀動脈的外膜和心臟壁血管周圍分布著大量的肥大細胞，而且在AFE發(fā)生時數量也顯著升高。肥大細胞在多種組織器官中的顯著增加，提示羊水組分或胎兒成分誘發(fā)了特異性高敏反應[19,25,29,31-32]。

肥大細胞被胎兒抗原或羊水成分激活的機制尚不清楚，但肥大細胞被激活后，與活化的中性粒細胞等炎性細胞一起，釋放多種炎性介質，如類胰蛋白酶、組胺、血小板活化因子、羧肽酶A、花生四烯酸代謝產物、白三烯、前列腺素D2、蛋白聚糖類、肝素、軟骨素硫酸鹽類和促炎性細胞因子等。這些炎性介質引起微血管滲透性增加。肥大細胞還可以釋放其他物質，如糜蛋白酶、腎素和血管收縮素等，誘導血管收縮[16,32]，并強烈影響心肌和心室功能、心臟節(jié)律、收縮力量，誘發(fā)冠狀動脈痙攣。而分布于心臟的肥大細胞活化后所釋放的各種介質可以直接作用于心臟，可能是休克和心搏驟停的主要危險因子，甚至可能引起母體迅速死亡[33]。而且肥大細胞所釋放的這些活性物質，還可以激活補體通路、激肽釋放酶-緩激肽系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的激活，使得過敏樣反應進一步加強，并誘發(fā)DIC[34]。

2.5補體系統(tǒng)在AFE發(fā)病中的作用 補體系統(tǒng)是識別自我和異己的第一道防線，在特異性防御反應中，補體介導的免疫和炎性過程非常重要。補體通過3條途徑被激活，包括經典途徑、外源凝集素途徑和旁路途徑，最終匯集于補體C3的興奮。

研究表明，DIC型AFE患者C3和C4水平較低[13]，這提示補體被激活。AFE的過敏樣反應可以誘導補體活化，產生過敏毒素(C5a和C3a)，激活心臟肥大細胞，激活激肽釋放酶-緩激肽系統(tǒng)。而激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)與內源性凝血途徑、纖溶系統(tǒng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)和補體旁路途徑相關。

損傷或發(fā)炎的內皮細胞表面接觸到含有凝血因子Ⅻ和Ⅺ、高分子量激肽原-前激肽釋放酶系統(tǒng)時，因子Ⅻ被激活，啟動血凝過程。活化因子Ⅻ還誘導前激肽釋放酶向激肽釋放酶的轉化，引起激肽的產生。C1q同時刺激補體活化，增強C4的產生。補體系統(tǒng)激活后，不僅啟動凝血，還啟動纖溶、補體激活、激肽生成和血管緊張肽原合成。補體系統(tǒng)的外源凝集素活化途徑特異性地激活緩激肽的產生。補體興奮后可以誘導介質的產生[16]。在補體興奮部位，C5a誘導巨噬細胞表達腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL)-1β，促進內皮細胞興奮和血管滲漏，影響血栓形成。C5a還立即誘導肥大細胞釋放組胺和類胰蛋白酶，引起更廣泛的過敏樣反應。因此，過敏樣反應與纖溶、補體和血管舒張素-激肽系統(tǒng)協同，在凝血的形成中可能發(fā)揮著作用。補體活化亞型與產后出血樣癥狀和隨后的DIC相關[34]。

研究發(fā)現，AFE患者C1抑制性活性下降，添加C1抑制劑后，子宮張力得到一定恢復，血液的丟失減少[14,35]。因此，胎兒抗原和羊水成分誘導的過敏樣反應、補體系統(tǒng)活化與生理抑制劑之間的平衡狀態(tài)，可能是不同類型、不同嚴重程度的AFE發(fā)生的重要決定因素。

3 新的研究結果的臨床意義

3.1診斷 目前美國ACGN指南將AFE定義為“不能用其他任何可能的原因解釋的低血壓、心搏驟停、急性低氧血癥或凝血功能障礙”[7]，但仍存在著多個其他的定義。AFE的診斷仍然是一個以臨床表現為基礎的排除性診斷，而并沒有一個統(tǒng)一的診斷標準[7,36-37]。

AFE發(fā)病驟然，癥狀多變，全身所有系統(tǒng)均可被累及，可見咳嗽、呼吸困難、低氧血癥、肺水腫、呼吸窘迫，甚至呼吸停止；低血壓、心動過速、心律失常，甚至心搏驟停；出血，甚至DIC；神經系統(tǒng)可以出現失眠、精神錯亂、癲癇發(fā)作，甚至意識喪失；產科可表現為胎兒窘迫、宮縮無力(表1)[6]。

表1 AFE常見的臨床表現

迄今為止，并沒有一個生化指標用于AFE的診斷，而發(fā)病機制與病理生理學研究的結果，可能為其早期診斷、預后判斷提供一定的指標。因為補體和肥大細胞在AFE的發(fā)生中發(fā)揮著關鍵作用，因此補體水平檢測與類胰蛋白酶水平可能是一個潛在的AFE發(fā)生的指標，類胰蛋白酶水平可能是肥大細胞興奮的特異性指示劑[13]。如FINESCHI等[19]最近發(fā)現，補體C3和類胰蛋白酶及其降解產物可能是診斷致死性AFE的一個有希望的組織病理學檢測指標。

3.2治療 目前AFE的治療仍然是基于臨床表現的對癥治療，如心肺支持、DIC的治療等。其成功治療的關鍵是及時識別、快速復蘇和分娩。當懷疑發(fā)生了AFE時，無論醫(yī)療條件如何，快速、協作、多學科治療都是必不可少的。學科團隊應該包括產科、麻醉學、重癥監(jiān)護、血液病學和新生兒科等專家[36]，并且一旦懷疑，協作小組應快速反應，啟動復蘇程序，必要時及時轉入重癥監(jiān)護室[8,38]。

在處理時，需要考慮到妊娠者的生理變化[39]。比如孕婦激素水平的變化導致上呼吸狹窄和氣道黏膜脆弱易于損傷，因此插管比其他患者困難；膈肌上抬使得肺容積縮小，因此吸氣困難，氧儲備減少，使得孕婦更易于發(fā)生呼吸功能受損[39]。因此在治療中要注意基本的生命支持，尤其是優(yōu)化通氣和氧氣供應是必不可少的一個方面，而優(yōu)良的氣道管理也是搶救成功的關鍵[6]。妊娠子宮可能壓迫下腔靜脈，降低前負荷和心搏量，因此手動將子宮向左側推移或在右髖關節(jié)下放置楔形托可改善靜脈回心血量，并進而改善心輸出量[4]。

如果孕婦尚未分娩，剖宮產可以改善母親和嬰兒的預后。剖宮產應在母親心臟驟停5 min內進行，術后迅速將新生兒送到新生兒組進行治療[40]。

一旦患者出現呼吸循環(huán)衰竭，治療的重點是糾正低氧血癥和低血壓。建議使用動脈導管，其優(yōu)點一是能夠隨時進行動脈血氣分析，以確定通氣的效率和低氧血癥的程度，二是能夠動態(tài)監(jiān)測血壓，三是監(jiān)測電解質代謝紊亂。治療上及時糾正缺氧、高碳酸血癥，避免酸中毒，這可以阻止肺血管阻力的增加，進而減輕右心衰竭。脈搏血氧飽和度和動脈血氣分析的監(jiān)測可以指導有創(chuàng)通氣策略的調整，而可能發(fā)生非心臟性肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)者，必須采取諸如低潮氣量、高呼氣末正壓通氣策略，并增加呼吸速率。而高氧可能使缺血再灌注惡化，因此，目標血氧飽和度不應該超過為94%[4]。

指南建議使用大口徑靜脈導管和中心靜脈導管以進行有效的液體復蘇，目標平均動脈壓大于65 mm Hg；可以使用正性肌力藥物和縮血管藥物以糾正低血壓和優(yōu)化前負荷。在復蘇過程中，血流動力學監(jiān)測是必需的，可以使用肺動脈民管以監(jiān)測心輸出量、中心靜脈壓、肺毛細血管楔壓和肺動脈壓。液體復蘇中避免給予過多的液體，以防右心室過度擴張。經胸或食道超聲心動圖可評估心室功能以指導復蘇。留置導管監(jiān)測，目標尿量在0.5 mL·kg-1·h-1以上[4,7]。

監(jiān)測血細胞計數、凝血功能的變化，必要時輸血，以糾正DIC。輸血治療的目標是血小板計數在500 000/mm3以上，部分凝血活酶時間和國際正常化比率正常。可以予以冷凍血漿、冷沉淀和血小板。出血量多時，可予以紅細胞。呈高纖溶狀態(tài)時，可予以氨甲環(huán)酸。另外催產素、米索前列醇和甲基麥角新堿也可以使用。藥物治療無效時，可使用Bakri catheter球囊堵塞子宮，必要時可進行子宮動脈栓塞術。然而，仍有大約20%的患者需要進行子宮切除術[8,41-42]。

除了這些治療之外，既然認為AFE是一個炎性介導的過敏樣反應，那么血液濾過和血漿置換對于祛除引起過敏樣反應的化學介質和細胞因子可能是有效的[36]。雖然大劑量皮質激素的作用存在著爭議，但是它仍可能在顯著的炎性反應中發(fā)揮抑制性作用。C1抑制劑不僅通過抑制補體興奮而抑制過敏樣反應，而且抑制內源性凝血和緩激肽的產生，是AFE治療的一個候選方法[36]。

4 結 論

AFE的臨床表現體現了栓塞和過敏反應兩個方面。目前的診斷是依據臨床表現的排除性診斷。對于其發(fā)病機制和病理生理的研究，將為其診斷和治療提供一定的線索，如生物標志的鑒定、針對關鍵毒性因子的特異性治療，也許是未來研究的發(fā)展方向。總之，在機械性阻塞之外，肥大細胞介導的過敏樣反應也許在AFE中發(fā)揮著關鍵作用，并將為AFE的治療提供新的可能方向。