左心房心外膜脂肪結構與心房顫動患者首發缺血性腦卒中的關系

陸曹杰 張丹 沈才杰 鄔武斌 呂迪 王菊飛 張彬 傅杰

已有研究證實心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）結構異常除可引起心房顫動外[1-2]，也可導致缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）及惡化冠狀動脈硬化[3-4]，可能因EAT產生的多種生物因子引起心肌組織慢性炎癥及纖維化，參與血管內皮功能損傷、血小板激活及纖維蛋白素原增加等有關[5]。在EAT分布部位研究上，心室和心房EAT似乎具有類似引起心房顫動發生及加劇的效應，左心房（如肺靜脈、左心房后壁）是常見的引起心房顫動及IS區域，其周圍同時富含迷走神經節[7-8]，我們推測左心房心外膜脂肪組織（left atrium epicardial adipose tissue，LA-EAT） 結構和功能對心房顫動IS作用更具有代表性，而LA-EAT結構和功能的關系，以及這種關系對IS的影響權重尚未完全闡明。本研究旨在探討心房顫動患者LA-EAT結構和（或）功能對首發缺血性腦卒中（first episode of ischemic stroke，FEIS）的預測價值，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年1月至2017年12月在寧波市奉化區人民醫院心內科住院的非瓣膜病心房顫動患者150例，根據頭顱CT或MRI結果，心房顫動并發FEIS患者100例（FEIS組），其中男46例，女54例，年齡 42～88（66.4±16.7）歲；所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中患者診治指南2014》診斷標準[9]。FEIS 納入標準為：（1）急性起??；（2）局灶神經功能缺損;（3）發病入院，經頭顱CT或MRI證實有缺血性病灶；（4）既往無腦梗死病史，影像學排除陳舊性梗死。另采用隨機單盲法選擇心房顫動未并發FEIS患者50例（非FEIS組），其中男24例，女26 例；年齡 39～79（56.6±14.2）歲；排除標準：心臟瓣膜疾病，非首次發生IS，頭顱CT或MRI提示陳舊性梗死灶，甲狀腺功能亢進。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 對所有患者進行CHA2DS2-VASc評分，包括慢性心力衰竭病史或左心室射血分數（LVEF）≤40%（C=1分）、高血壓?。℉=1分）、年齡（A≥75歲=2分）、糖尿病（D=1分）、FEIS（S=2分）、血管性疾?。òㄐ募」Ｋ馈⒅鲃用}瓣粥樣斑塊、主動脈導管未閉（V=1分）、年齡65～74歲（a=1分），女性（s=1分）[10]；記錄心房顫動相關指標包括心房顫動類型（陣發性心房顫動指持續時間＜7d，一般＜48h，多為自限性；持續性心房顫動指持續時間＞7d，一般不能自行復律）、心房顫動病程；記錄其他相關疾病（包括原發性心肌病、肺源性心臟病、除主動脈導管未閉外的先天性心臟?。MI及藥物 [抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）受體阻滯劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物] 。

1.2.2 經胸心臟彩色多普勒超聲檢查 采用彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦公司，Philips Elite），記錄左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）、LVEF。

1.2.3 LA-EAT相關功能血漿指標檢測 所有患者血漿指標于入院后24h內進行，經酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定的LA-EAT相關功能指標包括：超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白介素 6（IL-6）、半乳糖凝集素 -3、白介素 8（IL-8）、血管性血友病因子（vWF）。其他血漿指標包括：甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白細胞計數（WBC）、D-二聚體、纖維素蛋白原、肌酐。

1.2.4 LA-EAT結構及左心耳形態測定 所有患者接受64排螺旋增強CT檢查（日本東芝公司），掃描方法：采用高壓注射器在肘前注射非離子對比劑碘帕醇（370mgI/ml）50ml，從左心房頂部及肺靜脈開始掃描，掃描參數：電壓120kV，電流50mA，層厚0.6mm。使用專用工作站重建影像，人工逐層勾勒心外膜邊界，手動剔除二尖瓣環前的左心室周EAT、右肺上靜脈旁右心房周及冠狀竇平面及以下的EAT，剩余即為LA-EAT，設定-200～-50HU的CT值為脂肪組織，見插頁圖1。將LA-EAT人為分成6個區域：肺靜脈（肺靜脈前庭及外周1cm）+左心耳區域（左心耳底部外周1cm）、后壁（上肺靜脈最前緣與下肺靜脈最后緣間連線區域）、前壁（右界：上肺靜脈前緣右至二尖瓣前壁，左界：至左心耳底部前緣及二尖瓣前壁，上界上肺靜脈最前緣）、底部（下肺靜脈下緣至二尖瓣環后壁），靠近間隔和側壁的剩余組織對應間隔及側壁區域，同時記錄左心耳形態特（仙人掌型、雞翅型、風袋型、菜花型）[11]，分析LA-EAT最大厚度值及區域分布、總體積值及最大體積值及區域分布。

1.3 統計學處理 采用SPSS23.0統計軟件，符合正態分布的計量資料以表示，多個樣本比較采用方差分析，多個樣本間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組比較采用非配對t檢驗；計數資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗。對于非正態分布的資料，采用非參數檢驗。采用多因素logistic回歸分析心房顫動并發FEIS的獨立危險因素，變量進入標準為0.1，排除標準為 0.15，計算比值比（OR）值，采用線性回歸分析LA-EAT結構與相關血漿指標的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 LA-EAT二維CT重建分布示意圖 [A、B圖為矢狀軸橫斷面，C、D圖為冠狀軸橫斷面。A：1例陣發性心房顫動未并發FEIS患者，左心房（LA）前壁區域EAT標記實心藍色，右側實心粉色區域為間隔LA-EAT，左側實心粉色區域為肺靜脈（PA）+左心耳（LAA）區域；B：1例陣發性心房顫動并發FEIS患者，粉色實心箭頭指示區域為后壁（LAPW）上部，可見B圖LA-EAT分布多于A圖。C：1例持續性心房顫動并發FEIS患者；D：1例持續性心房顫動未并發FEIS患者，藍色實線區域為前壁，藍色虛線區域為后壁，粉色虛線區域為間隔，粉色實線區域為肺靜脈區域，可見C圖LA-EAT分布多于D圖。RSPV：右上肺靜脈，MA：二尖瓣環，LV：左心室，Aorta：主動脈，RA：左心房]

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料及超聲指標比較 見表1。

表1 兩組一般臨床資料及超聲指標比較

由表1可見，FEIS組患者CHA2DS2-VASc評分、高血壓、年齡、持續性心房顫動、BMI均高于非FEIS組（均P＜0.05），余指標差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組LA-EAT結構指標及左心耳形態比較 見表 2、圖 2。

由表2、圖2可見，FEIS組患者LA-EAT最大厚度、肺靜脈+左心耳區域LA-EAT厚度、后壁LA-EAT體積及總體積均高于非FEIS組（均P＜0.05或0.01）。FEIS組及非FEIS組患者肺靜脈+左心耳區域及前壁LA-EAT厚度均明顯高于其他區域（均P＜0.05），且兩區域間LA-EAT厚度差異均無統計學意義（均P＞0.05）（圖 2A、2B），FEIS組患者肺靜脈+左心耳區域及前壁LA-EAT厚度均明顯高于非FEIS組對應區域（均P＜0.05），兩組其余區域LA-EAT厚度差異均無統計學意義（均P＞0.05）；FEIS組患者后壁LA-EAT體積明顯高于其他區域（P＜0.01），非FEIS組各區域間差異無統計學意義（P＞0.05）（圖 2C、2D），FEIS組后壁 LA-EAT體積明顯高于非FEIS組（P＜0.01），兩組其余區域LA-EAT體積差異均無統計學意義（P＞0.05）。FEIS組雞翅型左心耳比例低于非FEIS組（P＜0.05），菜花型左心耳比例高于非FEIS組（P＜0.05），兩組間仙人掌型及風袋型左心耳比例差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組LA-EAT相關血漿指標比較 見表3。

由表3可見，兩組患者hs-CRP、IL-6、半乳糖凝集素-3、vWF、D-二聚體差異均有統計學意義（均P＜0.05），余指標差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.4 LA-EAT最大厚度及總體積與血漿指標的關系 線性回歸分析顯示，LA-EAT最大厚度及總體積均與 hs-CRP（r=0.57、0.62，均P＜0.01）及 D- 二聚體（r=0.72、0.57，均P＜0.05）呈正相關，LA-EAT厚度與半乳糖凝集素呈正相關（r=0.61，P＜0.05），LA-EAT總面積與半乳糖凝集素無相關性（P＞0.05），LA-EAT 最大厚度及總體積與 IL-6、vWF 均無相關性（均P＞0.05）。

表2 兩組LA-EAT結構指標及左心耳形態比較

圖2 兩組各區域LA-EAT厚度及體積比較（A：FEIS組各區域LA-EAT厚度比較；B：非FEIS組各區域LA-EAT厚度比較；C：FEIS組各區域LA-EAT體積比較；D：非FEIS組各區域LA-EAT體積比較）

2.5 心房顫動并發FEIS的危險因素分析 單因素納入高血壓、年齡、持續性心房顫動、BMI、LA-EAT最大厚度及總體積、雞翅型及菜花型左心耳、hs-CRP、IL-6、半乳糖凝集素 -3、vWF、D- 二聚體進行二分類logistic逐步回歸分析，LA-EAT最大厚度及總體積預測心房顫動患者并發FEIS價值最大，其次為D-二聚體，見表4。

表3 兩組LA-EAT相關血漿指標比較

表4 多因素logistic回歸分析心房顫動患者并發FEIS的危險因素

3 討論

EAT是位于心包膜臟層與心肌間的內臟脂肪組織，其引起IS的機制主要可能涉及三方面：首先，LA-EAT可能直接作用于左心房心肌組織引起FEIS。LA-EAT可經分泌及旁分泌產生多種生物因子或迷走神經節直接作用于左心房心肌組織，引起左心房電解剖重構[5-6]，這有別于體脂指標BMI。Greif等[1]發現EAT體積除與心房顫動有關外，與左心房重構也密切相關，另外Shin等[2]發現左心房容積與總EAT體積、LA-EAT厚度也密切相關。Batal等[12]經校正年齡、BMI、左心房面積后，發現食管與左心房間（相當于本文后壁區域）EAT厚度可預測心房顫動負荷，鄰近多數心房顫動起源點肺靜脈環，這與本研究FEIS組患者中持續性心房顫動較多，且以肺靜脈+左心耳區域LA-EAT厚度及后壁LA-EAT體積最大的結論相符。Mazurek等[13]借助正電子發射計算機斷層顯像（PETCT）發現EAT葡萄糖代謝水平明顯高于對照組，間接證實心房顫動患者EAT有更高的炎癥活性。本研究進一步發現，FEIS患者LA-EAT最大厚度及總體積、hs-CRP、IL-6、半乳糖凝集素-3明顯高于非FEIS患者，LA-EAT厚度及體積大小決定部分生物活性因子分泌量，包括炎性指標hs-CRP及纖維化指標半乳糖凝集素-3，結合兩組持續性心房顫動患者比例存在顯著差異，間接提示左心房纖維化加重、心房顫動遷延進展增加FEIS 風險[143-16]。

其次，LA-EAT可能直接作用于腦血管組織引起FEIS。LA-EAT最大厚度（OR=3.57）及總體積（OR=2.45）作為預測心房顫動患者并發FEIS價值最大的指標，LA-EAT產生的多種炎癥因子可能直接參與心房顫動患者血管內皮功能損傷、血小板激活及纖維蛋白素原增加，從而導致FEIS[5]。Tousoulis等[17]證實在左心房擴大及左心耳功能減退心房顫動患者中，IL-6及CRP明顯增加，CRP水平與心房顫動持續時間呈正相關，且增加左心耳自發顯影、左心耳血栓形成，兩者增加水平與IS風險升高均有關。Aulin等[18]對納入RE-LY研究中心房顫動患者分析IL-6、CRP及纖維素蛋白原發現，IL-6除與IS及主要出血事件有關，可獨立預測血管性死亡和復合血栓栓塞事件。Antonino等[19]報道心源性IS患者TNF-α、IL-6及IL-1β明顯高于平均血漿水平，而腔隙性IS患者則低于該水平。Whiteley等[20]通過監測炎性標志物IL-6、CRP、纖維蛋白原及白細胞計數，發現血清IL-6高水平與IS再發及進展相關。另有基礎研究證實，IS后阻斷或抑制內源性保護機制-誘導抗凋亡絲裂原蛋白激酶信號通路可增強炎癥和凋亡反應，同時伴有TNF-α、IL-6的升高，可見上述炎癥因子對IS的發生、發展甚至預后均極其重要[21]。本研究中高血壓比例及vWF較高可間接反映血管內皮損傷，D-二聚體可反映高凝狀態，在FEIS患者vWF較高、LA-EAT最大厚度及總體積與D-二聚體呈正相關情況下，D-二聚體仍為心房顫動患者并發FEIS的獨立危險因素（OR=1.34），提示諸多因素可引起心房顫動并發FEIS患者D-二聚體升高，不僅僅限于本研究中涉及的炎癥指標。

最后，EAT可作為始動因素導致多種心房顫動IS的傳統高危因素形成。在合并心力衰竭、高血壓、糖尿病等疾病的心房顫動患者中，EAT體積和（或）厚度可明顯升高，而心力衰竭、高血壓等均為IS的高危因素[22-24]。本研究發現，雖然FEIS組患者年齡較高，同時高血壓比例亦高于未并發FEIS患者，但兩者并非心房顫動患者并發FEIS的獨立危險因素，提示高血壓可能為LA-EAT結構或功能異常的伴隨表現。另外，本研究入選患者只包括FEIS，排除既往發生IS患者，這種選擇偏倚可能直接導致本文結果與前述研究結論不一。本研究尚存在以下不足：樣本量較小且僅選擇FEIS患者，存在一定的偏倚，進一步大樣本前瞻性研究很有必要。在檢測手段上，64排除螺旋CT因分辨率有限可能影響LA-EAT結構測定的準確性；最后，如能進行外科干預LA-EAT，再次評估LA-EAT結構及功能指標與術后預后關系，可使本研究結果更具說服力。