抗苗勒氏管激素在高齡婦女自然受孕中的價值探討

羅永慧，吳昌志，王先進

(江西省婦幼保健院檢驗科，南昌 330006)

隨著科學的發展和社會的進步，人們提倡晚婚晚育，加上我國“全面二孩”計劃生育政策的實施，導致有生育需求的高齡女性進一步增多，高齡女性生育問題已成為生殖醫學的關注熱點[1，2]。隨著年齡的增長，女性生育力會逐漸下降，35歲以上有生育愿望的女性中有相當一部分的自然妊娠概率已經很低，如何評估高齡女性生育力顯得尤為重要。近年來，抗苗勒氏管激素 （anti-Mullerian hormone，AMH）在評估女性生育力方面的應用備受關注[3～5]。本研究擬通過對比高齡自然妊娠女性與非妊娠女性在入組時的AMH水平差異，探討血清AMH水平在高齡婦女自然受孕中的價值，現報告如下。

1 材料與方法

1．1 研究對象 以 2016年1月至 2017年6月在我院產前咨詢門診就診且有強烈生育愿望的高齡婦女為基礎。所有研究對象入組時抽血進行血清AMH值的檢測，然后通過電話、微信等多種方式隨訪1年之內是否自然懷孕，然后根據妊娠狀態再分為自然妊娠女性組和非妊娠女性組。納入標準：①年齡大于35歲；B超顯示子宮及附件無異常；②男方生育功能正常；③無惡性腫瘤、無自身免疫性疾病患者；④正常月經周期（25～35d），確認排卵正常；⑤無內分泌疾病史；無已知的慢性、代謝性疾病；⑥征得患者同意并簽署知情同意書。最終納入符合要求的高齡女性123例，其中自然妊娠女性組61例，年齡35～44歲；非妊娠女性組62例，年齡 35～45 歲；2 組年齡差異無統計學意義（P＞0．05)。

1．2 儀器與試劑 羅氏公司Cobas601電化學發光免疫分析儀及配套AMH檢測試劑、質控品、校準品，血清AMH水平檢測嚴格按照儀器操作指導書和試劑盒要求進行操作。

1．3 方法 標本采集及處理 以不含抗凝劑的真空采血管采集研究者晨起空腹肘靜脈血約3ml，室溫放置一段時間后以3000r/min離心15min，分離血清標本，4h內完成AMH水平檢測。

1．4 統計學處理 采用SPSS 13．0統計軟件進行數據處理和統計學分析，計量資料以（x±s）描述，比較采用t檢驗；采用ROC（受試者工作特征曲線)分析血清AMH水平在高齡女性自然受孕中的預測價值。計算ROC曲線的AUC(曲線下面積)、切割值及對應的靈敏度與特異性。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 自然妊娠女性與非妊娠女性在入組時的AMH水平比較 對比分析自然妊娠女性與非妊娠女性在入組時的AMH水平，自然妊娠女性組AMH水平明顯高于非妊娠女性組，F值為 25．63，t值為11．24，兩組之間差異有統計學意義，見表1。

表1 自然妊娠女性組與非妊娠女性組AMH水平比較（x±s）

2．2 ROC曲線分析血清AMH水平在高齡女性自然受孕中的預測價值 ROC曲線下面積為0．964，說明血清AMH水平對高齡女性自然受孕的概率有一定的預測價值；確定最佳臨界點為1．035ng/ml，其靈敏度為 0．951，特異度為 0．903，約登指數為 0．854。 見圖 1。

圖1 ROC曲線分析AMH水平在高齡女性自然受孕中的價值

3 討論

女性生育力指女性能夠產生卵母細胞、受精并孕育胎兒的能力，主要受年齡、環境、病理等因素影響。隨著社會經濟文化水平發展和生育觀念的變化，近年來許多女性生育年齡明顯推遲，加上近年我國“全面二孩”政策的放開，有生育需求的高齡女性不斷增加，高齡生育已成為社會的普遍現象。目前國內外學者對于婦女高齡的定義沒有統一標準，但是大多數文獻通常將35歲以上的婦女定義為生育高齡婦女[6]。女性隨著年齡增長出現生育力的下降，由于高齡所致卵巢儲備功能下降、卵子質量降低以及激素變化，表現為妊娠率、活產率降低，不孕癥、染色體異常、自然流產及妊娠并發癥等發生率顯著提高[7]。

女性生育力的評估，年齡是最重要、最直接的指標，卵巢、輸卵管和子宮等的評估也是生育力評估的主要內容，其中卵巢儲備功能的評估最為重要。臨床上常用于評估卵巢儲備功能的指標包括基礎性激素測定、超聲檢查卵巢大小、基礎竇狀卵泡數量及卵巢刺激試驗等。但是這些指標不僅在檢測時間和操作要求上有諸多限制，更因其只能在原發性卵巢功能不足出現生理表現期時測出，無法提前提示生育能力下降，導致診斷的延誤，錯過最佳治療時機。近年來，抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）在評估卵巢儲備功能方面的作用備受關注[8～10]。

AMH為二聚體糖蛋白，屬于轉化生長因子β超家族的成員，它由卵巢初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細胞分泌，通過卵泡局部自分泌和旁分泌途徑在卵巢中發揮作用，卵巢內AMH的作用主要是通過抑制卵泡刺激素（FSH）對竇前卵泡及小竇卵泡生長的刺激效應，抑制始基卵泡的募集，參與優勢卵泡的選擇，調節卵泡的生長發育[11]。研究表明血清AMH在眾多卵巢儲備功能的評估指標中，AMH是最早隨年齡增長發生改變的指標，且AMH不受月經周期和外源性性激素的影響，在有正常月經周期的女性中，整個月經周期內血清A MH水平無明顯波動，維持較穩定的表達，是評估卵巢儲備功能較理想的標記物，提示它可能可以成為評估女性生育力的指標[12，13]。Broekmans 等[14]系統評價了AMH及傳統卵巢儲備功能指標的研究情況，證實AMH和AFC具有高度相關性，且AMH操作方便，可作為卵巢儲備功能下降的標志。Steiner等[15]研究表明血清AMH水平降低與婦女受孕能力下降具有相關性。進一步研究發現，在血清AMH低水平的年輕健康女性不能預測其受孕能力的減低，而高水平者血清AMH水平降低與其受孕能力的降低相關。研究表明年齡是評價卵巢儲備的基礎指標，竇卵泡計數（AFC)是評價卵巢儲備最直接的指標，AMH是評價卵巢儲備最敏感的生化指標[16]。AMH是反映育齡期女性卵巢儲備能力的敏感指標，與年齡、AFC、FSH有很好的相關性[17]。因此我們可以通過AMH來評估年齡相關的生育能力下降。

本研究中，通過對比分析自然妊娠女性與非妊娠女性在入組時的AMH水平，自然妊娠女性組為(2．40±1．12)ng/ml，非妊娠女性組為(0．68±0．43)ng/ml，AMH水平自然妊娠女性組明顯高于非妊娠女性組，兩組之間差異有統計學意義。經ROC曲線分析，曲線下面積為 0．964，P＜0．05，差異有統計學意義，說明血清AMH對高齡女性自然受孕的概率有一定的預測價值；確定最佳臨界點為1．035ng/ml，其靈敏度為0．951，特異度為0．903，約登指數為0．854。一項對年齡30～44歲嘗試自然受孕女性的前瞻性觀察發現，基線AMH的水平與接下來6個月內的自然受孕有較好的相關性[18]。在本研究中有3 例 血 清 AMH 值 雖 然 只 有 0．638ng/ml、0．931ng/ml、0．987ng/ml，但是均自然妊娠，分析原因可能是這3例的年齡偏低，這3例的年齡分別為35歲、37歲和36歲，與學者認為年輕健康女性較低的血清AMH水平并不預示生育能力降低是一致的[19]。在非妊娠女性組有2例血清AMH水平分別達到1．90ng/ml和 1．78ng/ml， 不過年齡均超過 42 歲，表明高齡女性雖有較高水平的血清AMH水平，但也可能無法自然受孕。Smeenk等認為AMH不能作為預測妊娠結局的指標，原因可能在于妊娠結局受多種環境因素影響[20]。確實女性生育力受母體環境、及外界環境等多種因素的影響，并且隨著年齡的增長影響生育力的其它疾病也可能不斷發生，單用AMH評價存在一定的局限性，因此在對高齡女性生育力的評估中應綜合多項指標來提高預測的準確性。

在本研究中，由于沒有對研究入組高齡女性年齡作出更詳細的區分、分析的時間也只有短短的2年、納入的研究對象僅有123例，故存在一定的局限性。AMH預測自然受孕概率的價值有待進一步研究，需要進行長期大樣本的跟蹤觀察，來確立血清AMH水平臨床預測價值。