原發性肝癌患者術前評估凝血狀況的臨床意義

陳玉娟

(福建醫科大學附屬腫瘤醫院輸血科，福建 福州 350014)

原發性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC)是常見的惡性腫瘤，發病率高，預后差，我國每年原發性肝癌的新發病例及死亡病例占世界新發及死亡病例的50%以上[1，2]。肝臟既是合成凝血酶原、凝血因子和抗凝血酶的器官，也是合成和滅活纖維蛋白溶解物與抗纖溶物質的主要場所，當肝臟發生病變時定會影響機體所維持的凝血和纖溶兩系統之間的平衡，所以肝病患者均有不同程度的凝血和纖溶異常[3]，因此肝癌較別的腫瘤相比更容易引起止、凝血功能的紊亂[4]。有研究提示，肝癌患者可能出現復雜的凝血、抗凝、纖溶系統的改變，總體的高凝與抗凝功能降低，纖溶功能低下與繼發纖溶亢進，可交替出現于疾病的各個階段[4]。監測原發性肝癌患者的凝血紊亂的狀況，可以控制和減少圍術期的出血[5]，減少臨床血液輸注量，達到提高肝癌患者的治療效果。因此本次研究對原發性肝癌患者術前進行TEG各指標以及傳統的凝血功能和血小板計數檢測，評估原發性肝癌患者術前凝血狀態對圍術期異體輸血、術后1年生存率和復發轉移率的臨床參考意義。

1 資料與方法

1．1 病例收集 收集福建省腫瘤醫院腹部外科2016年1月-2016年12月接受手術治療的患者103例，其中男性77例，女性 26例；年齡 24～79(54．8±12．1)歲。 患者均依據術后病理學診斷結果為原發性肝癌。術前所有患者進行TEG、血常規以及常規凝血功能檢查（PT、APTT、Fg、D-D）。

1．2 術后隨訪 患者術后接受長期電話隨訪，每6個月隨訪一次，103例成功隨訪，隨訪率100%。

1．3 研究方法 同時采集2例109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝靜脈血標本2ml和1例乙二胺四乙酸二鉀抗凝靜脈血2ml，前者用于TEG和凝血實驗檢測，后者用于血常規測。所有標本采集后2h內完成檢測。TEG檢測采用美國Haemoscope公司TEG分析儀、配套試劑及配套分析軟件，檢測指標包括凝血反應時間(R值)、凝固角(Angle值)、凝固時間(K值)、血栓最大幅度(MA值)和凝血綜合指數(CI值)。凝血實驗檢測采用法國Stago公司STA-RFVOL-7ION全自動血凝分析儀及配套試劑，檢測指標包括凝血酶原時間 (PT)、PT-國際標準化比值 (PTINR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血時間(TT)和纖維蛋白原 (Fg)。血常規檢測采用日本Sysmex公司XN-1000型全自動血液分析儀及配套試劑，檢測指標為PLT。所有操作嚴格操作試劑和儀器說明書。

1．4 統計學方法 數據使用SPSS-19軟件進行數據處理和統計分析，計量資料若滿足正態分布以均數±標準差表示，若不滿足正態分布則用中位數±四分位數間距(M±Q)表示；組間差異的比較采用獨立樣本t檢驗，應用單因素方差分析進行多組比較；樣本數據方差不齊用秩和檢驗；計數資料以例數(%)表示，組間比較用 χ2檢驗，P＜0．05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 一般資料 共入組病例103例， 年齡24～79(54．8±12．1)歲；男性 77 例，女性 26 例；手術時間（358．3±124．5）min；術中出血量（530．4±666．5）ml；住院日（22．2±5．7）d；TNM 分期：I期 28 例、Ⅱ期 24例、Ⅲ期42例、IV期9例；有淋巴結轉移者5例、無淋巴結轉移者98例。見表1。

表1 圍手術期HCC患者基本情況

2．2 肝癌不同性別之間患者的TEG參數 肝癌患者不同性別之間TEG各參數差異無統計學意義(P＞0．05)，見表 2。

2．3 肝癌不同年齡組之間患者的TEG參數 肝癌患者按年齡段分為＜50歲和≥50歲兩組，兩組之間TEG各參數差異無統計學意義 (P＞0．05)，見表3。

2．4 肝癌不同病理分期患者手術前的TEG參數、常規凝血功能及血小板計數的比較 在肝癌不同病理分期方面，I期與Ⅲ-Ⅳ期、Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期TEG 各參數差異有統計學意義 (P＜0．05)，I期與Ⅱ期TEG各參數差異無統計學意義 (P＞0．05)，見表4。常規凝血功能及血小板計數指標：I期與Ⅲ-Ⅳ期比較參數Fg、D-D差異有統計學意義 (P＜0．05)，Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期比較參數Fg差異有統計學意義(P＜0．05)，PLT、PT、APTT 指標差異無統計學意義 (P＞0．05)，見表 5。

2．5 肝癌圍手術期有無輸注紅細胞懸液患者手術前的TEG參數、常規凝血功能及血小板計數的比較 肝癌患者中圍手術期有無輸注紅細胞懸液TEG參數的比較，兩組間K、MA值差異有統計學意義(P＜0．05)，其它各參數無統計學差異(P＞0．05)，見表6。肝癌患者中圍手術期有無輸注紅細胞懸液常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較，兩組間 Fg、D-D 值差異有統計學意義(P＜0．05)，其它各參數比較差異無統計學意義(P＞0．05)，見表 7。

表2 肝癌患者不同性別之間TEG參數比較/(M±Q)

表2 肝癌患者不同性別之間TEG參數比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．67±1．34 6．85±1．26＞0．05 2．07±0．66 1．90±0．65＞0．05 68．55±5．39 69．80±5．19＞0．05 62．05±6．28 62．83±8．27＞0．05-0．12±1．79 0．03±1．79＞0．05性別 n男 女 P值77 26

表3 肝癌患者不同年齡段之間TEG參數比較/(M±Q)

表3 肝癌患者不同年齡段之間TEG參數比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．52±1．25 6．82±1．34＞0．05 2．08±0．71 1．99±0．63＞0．05 68．84±5．20 68．89±5．44＞0．05 62．37±7．28 62．20±6．63＞0．05 0．05±1．80-0．15±1．78＞0．05性別 n＜50歲≥50 P值33 70

表4 肝癌不同分期的TEG的檢測結果比較/(M±Q)

表4 肝癌不同分期的TEG的檢測結果比較/(M±Q)

注：aP＜0．05，與 I期比較；bP＜0．05，與Ⅱ期比較。

R K αMA CI 6．64±1．32 6．86±1．35 7．65±1．33ab 2．09±0．74 2．06±0．51 1．95±0．67ab 68．33±6．02 68．35±4．08 72．60±5．44ab 59．53±6．42 61．68±5．13 67．56±7．17ab-0．43±1．90-0．31±1．43 0．32±1．83ab組別 n I期 Ⅱ期Ⅱ-Ⅳ期28 24 51

表5 肝癌不同分期的常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較（）/(M±Q)

表5 肝癌不同分期的常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較（）/(M±Q)

注：aP＜0．05，與 I期比較；bP＜0．05，與Ⅱ期比較。

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 173．19±70．06 210．47±207．88 210．92±69．11 13．17±0．94 13．33±0．86 13．03±0．87 35．85±3．18 37．85±3．52 36．89±4．49 3．02±0．81 3．14±0．78 3．74±1．13ab 0．54±0．34 0．69±0．44 1．35±1．75a組別 n I期 Ⅱ期Ⅱ-Ⅳ期28 24 51

表6 肝癌患者中圍手術期有無輸血患者TEG參數的比較/(M±Q)

表6 肝癌患者中圍手術期有無輸血患者TEG參數的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．79±1．47 6．63±1．08 2．04±0．56 1．8±0．78 68．40±4．95 69．53±5．83 61．41±6．07 66．43±7．64-0．27±1．71 0．18±1．86組別 n無輸血有輸血61 42

表7 肝癌患者中圍手術期有無輸血患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較（/(M±Q)

表7 肝癌患者中圍手術期有無輸血患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較（/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 199．97±124．80 198．24±80．95 13．13±0．77 13．12±1．04 37．13±3．8 36．40±4．20 3．15±0．89 3．72±1．16 0．62±0．58 1．42±1．84組別 n無輸血有輸血61 42

2．6 肝癌手術后1年生存與死亡的患者手術前TEG參數、常規凝血功能及血小板計數的比較 肝癌手術后1年生存與死亡的患者TEG參數的比較，兩組間 MA 值差異有統計學意義(P＜0．05)，其它各參數差異無統計學意義(P＞0．05)，見表 8。肝癌手術后1年生存與死亡的患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較，兩組間APTT、FIB值差異有統計學意義(P＜0．05)，其它各參數差異無統計學意義(P＞0．05)，見表 9。

2．7 肝癌手術后1年有無復發轉移的患者手術前的TEG參數、常規凝血功能及血小板計數的比較肝癌手術后1年有無復發轉移的患者TEG參數的比較，各參數差異無統計學意義(P＞0．05)，見表 10。肝癌手術后1年有無復發轉移的患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較，兩組間PLT、APTT、FIB 值差異有統計學意義(P＜0．05)，其它各參數差異無統計學意義(P＞0．05)，見表 11。

3 討論

正常人體內的凝血和抗凝血之間保持著平衡狀態，多種原因可以打破這種平衡關系，如凝血因子活性和纖維蛋白原功能的強弱、血小板數量和功能的變化、血液中抗凝物質的增減以及纖溶系統活性的強弱等情況，其中惡性腫瘤和機體凝血功能的變化關系非常密切[6]。原發性肝癌患者圍手術期常常出現凝血功能障礙的主要原因是肝臟合成的凝血因子減少，脾功能亢進等導致血小板數量減少和功能受抑制，內毒素血癥也是加重凝血功能障礙的原因之一[7]。

在本研究中我們發現肝癌患者不同年齡組和性別組之間的凝血狀態無明顯差異，有文獻報道[8]，肺癌患者中，女性更易發生高凝，但Tas等[9]對肺癌患者凝血狀態的研究后得出相反的結果，可能與樣本量的大小和病例的選擇差異有關，不同性別肺癌患者凝血狀態的差異可能與男女激素水平不同相關，還需擴大樣本的數量繼續進行研究。本文按年齡將肝癌患者分為＜50歲和≥50歲兩組，兩組患者的凝血狀態無差別。從病理分期來看，TEG檢測結果表明Ⅲ-Ⅳ期患者K值較I期、Ⅱ期減小，R、angel角、MA以及 CI值較 I期、Ⅱ期增大，表明分期越晚的肝癌患者，其凝血因子活性減弱、纖維蛋白功能以及血小板聚集功能增強越明顯；傳統凝血及血小板檢測結果表明Ⅲ-Ⅳ期患者Fg值較I期、Ⅱ期增大，表明傳統凝血檢測項目隨著分期的發展，纖維蛋白量增加。肝癌患者血漿Fg異常升高不僅提示患者血黏度升高、纖溶亢進、易發生出血傾向，更與腫瘤臨床分期關系密切[10]，可作為原發性肝癌患者一個重要的預后指標。傳統的凝血功能檢測是一個靜態的終點檢測凝血功能的實驗技術，測定的血樣標本是經過離心后的血漿，恰恰去掉了血小板這一重要的凝集因素，難以反映整個凝血過程，只能反映血漿中某一階段或某種凝血產物無血小板參與狀態下的情況[11，12]。TEG是一種以細胞為基礎全血做血樣標本的新型凝血檢測模式，能動態分析血小板、凝血因子、纖維蛋白原等血液成分之間相互作用、血凝塊形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖[13]，因此血栓彈力圖比普通凝血檢測能夠更準確地評估肝癌患者的凝血功能異常狀況。

表8 肝癌手術后1年生存與死亡的患者TEG參數的比較/(M±Q)

表8 肝癌手術后1年生存與死亡的患者TEG參數的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．72±1．25 6．73±1．92 2．03±0．63 1．93±0．88 68．70±5．20 70．44±6．61 60．84±6．68 68．11±7．19-0．15±1．69 0．52±2．52組別 n生存組死亡組87 16

表9 肝癌手術后1年生存與死亡的患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較（/(M±Q)

表9 肝癌手術后1年生存與死亡的患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較（/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 199．73±110．19 194．33±93．79 13．12±0．88 13．24±1．06 32．62±3．95 39．98±3．74 3．13±1．0 4．38±1．07 0．93±1．30 1．46±1．47組別 n生存組死亡組87 16

表10 肝癌手術后1年有無復發轉移的患者TEG參數的比較/(M±Q)

表10 肝癌手術后1年有無復發轉移的患者TEG參數的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．65±1．20 6．88±1．55 2．03±0．65 2．00±0．67 68．68±5．29 69．29±5．50 62．29±6．79 62．47±6．96-0．05±1．66-0．16±2．05組別 n無復發轉移組復發轉移組70 33

表11 肝癌手術后1年有無復發轉移的患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較/(M±Q)

表11 肝癌手術后1年有無復發轉移的患者常規凝血功能及血小板計數的檢測結果比較/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 223．09±120．01 289．00±69．84 13．04±0．85 13．32±0．96 33．12±4．06 39．39±3．31 3．08±0．95 3．86±1．13 1．00±1．47 0．93±0．91組別 n無復發轉移組復發轉移組70 33

在本研究中我們將圍手術期有輸血與無輸血患者的術前檢測的TEG結果比較，兩組患者TEG檢測結果：K值降低、MA計數升高，表明圍手術期有輸注懸浮紅細胞比無輸注懸浮紅細胞的肝癌患者術前的血漿Fg和血小板數量和功能均更高，常規凝血檢測結果顯示有輸注懸浮紅細胞比無輸注懸浮紅細胞的肝癌患者術前的Fg和D-D數量均增高，兩種檢測TEG的結果更全面，所以我們在術前監測患者的凝血狀況，可以作為監測臨床輸血的輔助方法。

在研究術后1年生存或死亡的患者術前凝血狀態時，結果顯示死亡組相對于生存組凝血因子缺乏，纖維蛋白和血小板增高的狀態。這與丁麗[14]等人的研究結果是一樣的：Fg和PLT的水平與晚期肝癌患者的遠期生存呈負相關。說明Fg和PLT等凝血指標可作為判斷晚期原發性肝癌嚴重程度、治療和預后的有效指標[15]，有助于臨床工作中對患者病情進行全面評估和預測。在術后復發轉移的患者術前凝血的研究中發現復發轉移組的同樣出現凝血因子缺乏，纖維蛋白和血小板增高的結果，這可能是因為：可能是：①肝臟受損時其合成纖溶酶抑制物及清除纖維蛋白(原)降解產物的功能降低；②腫瘤細胞進入血液循環后，與內皮細胞、血小板等相互作用，釋放生物活性物質，促進血小板激活[16]，而血小板激活時，其顆粒含有的Fg等分子可稀釋進入血液循環，參與腫瘤的轉移；可見，肝癌患者血漿Fg，異常升高不僅提示患者血黏度升高、纖溶亢進、易發生出血傾向，更與腫瘤臨床分期關系密切[17]，可作為原發性肝癌患者一個重要的預后指標。

總之，本研究結果顯示，原發性肝癌患者可能出現較為復雜的凝血功能異常，且與肝細胞受損程度密切相關。術前進行凝血功能檢查能在一定程度上反映肝癌患者的病情變化，有助于臨床工作中對患者病情進行全面評估和預測。