Trx、Txnip和CysC與糖尿病腎病的相關性

劉敏潔，薛現軍，姜蕾，王玉路，楊彥磊

(濮陽市油田總醫院腎內科，河南 濮陽 457001)

糖尿病腎病是臨床上較為常見的糖尿病并發癥，流行病學研究顯示，糖尿病腎病的發病率可達3334～554/10萬人左右[1]。臨床上糖尿病腎病的病情進展，能夠導致終末期腎功能衰竭的發生，增加患者的病死率。

不同的因素能夠通過影響炎癥反應、氧化應激反應、還原氧化體系的平衡等，進而促進糖尿病腎病的病情進展[2]。近年來相關基礎方面的研究顯示，氧化還原反應體系的異常是促進糖尿病腎病的核心因素。抗氧化劑硫氧還蛋白（Trx）是重要的抗氧化蛋白，其能夠通過對于氧化自由基的抑制作用，降低其對于腎臟組織的損傷[3]；硫氧還蛋白相互作用蛋白（Txnip）的表達，能夠通過中和Trx的表達，誘導氧化應激障礙，打亂體內的氧化還原體系的平衡[4]；胱抑素C（CysC）的表達能夠誘導體內的炎癥因子的激活，促進下游瀑布式炎癥反應的激活，增加不良臨床預后的風險[5，6]。為了進一步揭示Trx、Txnip和CysC與糖尿病腎病的關系，從而深入糖尿病腎病的發病機制，為臨床上糖尿病腎病患者的臨床診療等提供參考，本次研究選取2016年1月至2017年12月在我院治療的2型糖尿病患者109例，探討了相關血清學指標的異常表達，并分析了其與患者腎功能的關系，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月在我院治療的2型糖尿病患者109例，其中單純糖尿病患者42例（尿微量白蛋白/肌酐值（ACR）＜30mg/g），早期糖尿病腎病患者 36例（30≤ACR≤300mg/g）， 臨床糖尿病腎病患者 31例 （ACR＞300mg/g），納入標準：⑴符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準；⑵患者及家屬知情同意。排除標準：⑴合并有高血壓、惡性腫瘤、血液系統疾病、中樞神經系統疾病等；⑵1型糖尿病；⑶近期服用過糖皮質激素、免疫抑制劑、腎毒性藥物等。同時選取健康志愿者40例作為對照組，各組受試者性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 各組一般資料比較

1．2 檢測方法 采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，以3000r/min離心10min，一份取上清液采用酶聯免疫吸附法測定血清中Trx、Txnip和CysC水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份利用乳膠凝集反應法檢測HbA1c，采用酶法檢測Scr和BUN水平，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司，7600-010全自動生化分析儀器購自日本日立公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1．3 統計學處理 統計分析采用SPSS 19．0軟件，計量資料采用表示，組間比較使用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較使用χ2檢驗；P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 各組Trx、Txnip和CysC水平比較 單純糖尿病組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組Trx明顯低于對照組（P＜0．05），其中臨床糖尿病腎病組Trx最低；單純糖尿病組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組Txnip和CysC明顯高于對照組（P＜0．05），其中臨床糖尿病腎病組 Txnip 和 CysC最高。見表2。

表2 各組Trx、Txnip和CysC水平比較

2．2 各組HbA1c、Scr和BUN比較 單純糖尿病組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組HbA1c明顯高于對照組（P＜0．05），但三組間 HbA1c比較差異無統計學意義（P＜0．05）；單純糖尿病組、早期糖尿病腎病組和臨床糖尿病腎病組明顯高于對照組（P＜0．05），其中臨床糖尿病腎病組最高；單純糖尿病組和早期糖尿病腎病組Scr和BUN比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 見表 3。

2．3 相關分析 將患者 Trx、Txnip、CysC水平與HbA1c、Scr和BUN進行相關分析，結果顯示Trx與Scr 和 BUN 呈 負 相 關 （r=-0．348 和 -0．351，P＜0．05）；Txnip 與 Scr和 BUN 呈正相關 （r=0．402 和0．411，P＜0．05）；CysC 與 HbA1c、Scr和 BUN 呈正相關（r=0．422、0．361 和 0．403，P＜0．05）。

表3 各組HbA1c、Scr和BUN比較

3 討論

糖尿病腎病的病情進展，促進了患者體內局部腎小球或者腎單位等的基底膜組織的損傷，影響腎小球的濾過或者重吸收功能。在糖尿病腎病進展為終末期疾病的過程中，不同的生物學因子的研究，一方面可以為臨床上疾病的早期篩查提供一定的參考，另一方面也可以為揭示糖尿病腎病的病情進展機制，為后續臨床類的藥物研究或者綜合性的生物學研究提供基礎。

Txnip能夠通過中和Trx，激活下游趨化因子家族成員，同時Txnip羧基末端結構上包含了多個可結合的結構，在與相應的腎小球基底膜細胞上的配體結合后，能夠快速誘導局部的下游炎癥因子如腫瘤壞死因子或者IL-10等的富集，加劇細胞炎癥因子的炎癥反應綜合癥的發生風險[7，8]。基礎方面的理論也顯示，Txnip在破壞腎小管上皮細胞的完整性方面具有一定的消極作用，其對于腎小管上皮細胞重吸收功能的影響導致患者體內嚴重的體內代謝或者電解質的紊亂。Trx作為體內重要的保護性蛋白，其結構上包含了多個可結合的巰基蛋白結構，能夠在中和體內的過度激活的氧化自由基的同時，減輕線粒體的損傷，保護腎臟基底膜組織細胞膜的完整性[9，10]。CysC不僅能夠影響到體內的氧化應激過程，同時還能夠激活單核細胞的激活，促進相關炎癥細胞的浸潤程度的加深等，參與到糖尿病并發癥的發生過程中[11]。部分研究已經探討了CysC在糖尿病腎病患者血清中的差異性表達情況，認為CysC的上調是促進患者腎功能惡化、終末期腎功能衰竭發生率上升的重要風險因素。

本次研究通過相關指標的檢測發現，Trx、Txnip等指標在糖尿病腎病患者的血清中存在顯著的異常表達趨勢，其中Trx的表達明顯下降，而Txnip或者CysC的表達明顯上升，高于正常對照組，差異具有統計學意義，提示了Trx、Txnip等可能參與到了糖尿病腎病的病情進展過程中，Trx的異常表達能夠通過促進氧化應激反應，Txnip的表達能夠加劇腎小球基底膜的損傷進而促進病情的進展[12，13]：⑴Trx的表達下降，失去了其對于腎小球濾過膜的保護作用，導致濾過膜中的硫酸糖鏈蛋白電荷的改變，增加了負電荷的負載量，導致蛋白漏出的風險增加；⑵Txnip的高表達對于體內氧化還原反應的影響，能夠促進自身免疫性復合物在基底膜或者系膜區域的沉積，增加了腎臟的損傷。方曉琳等[14]研究者在探討了62例樣本量的糖尿病腎病患者的血清學資料，發現Trx的表達濃度可平均下降25%以上，同時患者的遠期致殘率越高、治療后的病情緩解率越低，Trx等因子的表達濃度下降越為明顯。在探討相關指標與患者病情關系的過程中發現，Trx、Txnip等與糖尿病腎病患者的病情嚴重程度密切相關，其中臨床糖尿病腎病組Trx最低，而Txnip等的表達濃度最高，這些均提示了其可能作為后續臨床上潛在的病情評估指標的作用，這主要考慮與不同的指標如Txnip等通過對于氧化還原反應的障礙增加了腎單位的損傷、濾過膜的纖維化等有關。HbA1c、Scr和BUN等均是評價糖尿病腎病患者病情的重要指標，但并未發現HbA1c的表達差異，而Scr和BUN可隨著患者的病情加重而明顯上升，臨床型糖尿病腎病患者的血清中相關指標的變化更為明顯，而相關關系分析可見，Trx與腎功能負相關，Txnip及CysC與患者的腎功能呈現正相關，Trx、Txnip及CysC等對于患者的腎功能影響，主要考慮與其對于腎臟的重吸收、濾過功能、腎單位的代償功能的變化等的影響有關[15]。

綜上所述，Trx、Txnip和CysC等在糖尿病腎病患者的血清中存在顯著的差異性表達，而相關指標與患者的病情嚴重程度或者腎功能密切相關。