水飛薊素聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對酒精性脂肪肝患者的臨床療效

楊建邦， 王 志

（浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，浙江 金華321000）

酒精性脂肪肝是常見的一種疾病，主要是由于過量、長期飲酒引起的肝臟受損，及肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度堆積的病變過程，其特征主要表現(xiàn)為甘油三酯（TG） 在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積［1-2］。近年來，酒精性脂肪肝發(fā)病率呈不斷上升趨勢，其可誘發(fā)脂肪性肝纖維化和肝炎，最終轉(zhuǎn)化為肝硬化、肝癌，嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量，威脅人們生命安全［3-5］。故而，酒精性脂肪肝采取及時(shí)有效治療具有重要臨床意義［6-7］。本研究旨在探討水飛薊素輔助治療酒精性脂肪肝患者臨床療效及對患者肝功能和肝纖維化影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究納入的94 例酒精性脂肪肝患者選擇于浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院2015 年6 月至2017 年6 月，按照隨機(jī)表法分為對照組47 例與觀察組47 例。對照組中，女性患者13 例，男性患者34 例，患者年齡18～58 歲，平均年齡（38.97±4.51） 歲，患者病程4 ～15 個(gè)月，平均病程（9.84±1.54） 月；觀察組中，女性患者12 例，男性患者35 例，患者年齡19 ～60 歲，平均年齡（39.56±4.32）歲，患者病程5～17 個(gè)月，平均病程（9.65±1.60） 月。兩組一般資料具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)酒精性肝病診療指南（2010 年1 月修訂）［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1） 長期飲酒史＞5 年，折合酒精量女性≥20 g／d、男性≥40 g／d，或者近2 周均有大量飲酒史，折合酒精量＞80 g／d；（2） 臨床癥狀為非特異性，有上腹脹痛、乏力、食欲不振、黃疸等，或可無癥狀； （3）肝功能異常變化，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST） 升高； （4） 肝臟CT 或者肝臟超聲符合脂肪肝表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1） 符合酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)； （2）患者年齡18～60 歲； （3） 自愿加入研究簽署知情同意書者；（4） 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1） 合并腎臟、心、肺功能嚴(yán)重異常者；（2） 非酒精性脂肪肝；（3） 精神疾病者；（4） 肝硬化失代償、重癥肝炎及急性肝炎者； （5） 哺乳期或妊娠期婦女；（6） 代謝性肝病或自身免疫性疾病。

1.4 治療方法 2 組患者均于入院后采用常規(guī)處理，如調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、禁止飲酒、低脂肪飲食、控制體質(zhì)量、注意休息。對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲北京制藥有限公司，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H20059010） 2 粒／次，每日3 次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合水飛薊素（生產(chǎn)廠家德國MADAUS GmbH；注冊證號H20090155） 4 粒／次，每日3 次。2 組療程均為4 周。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］（1） 顯效，患者癥狀體征消失，且患者肝功能恢復(fù)正常，同時(shí)通過B 超檢查脂肪肝圖像消失；（2） 有效，患者癥狀體征改善，且患者肝功能明顯改善，同時(shí)通過B 超檢查脂肪肝圖像改善； （3） 無效，患者癥狀體征、肝功能及B 超檢查無改善。

1.6 觀察指標(biāo) （1） 觀察2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化，包括GGT、ALT、AST，分別于清晨空腹采集3 mL 外周靜脈血，分離血清（離心半徑15 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r／min、離心10 min），置于-70 ℃下保存待測。（2） 觀察2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化，如Ⅳ型膠原、PC Ⅲ、LN 和HA，取上述血清標(biāo)本測定。（3） 觀察2 組主要癥狀積分治療前后變化，包括肝區(qū)不適、腹脹、黃疸、痞滿，按照病情嚴(yán)重程度評分為0 分（無）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度），評分越高病情越嚴(yán)重。（4） 觀察2 組不良反應(yīng)。1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理，對于計(jì)數(shù)資料，檢驗(yàn)方法為χ2 檢驗(yàn)，以百分率表示；對于計(jì)量資料，檢驗(yàn)方法為t 檢驗(yàn)，以表示，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以P＜0.05 表示。

2 結(jié)果

2.1 2 組療效比較 見表1。觀察組總有效率91.49%顯著高于對照組72.34%，P＜0.05。

表1 2 組療效比較［例（%），n=47］

2.2 2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化比較 見表2。2 組治療前GGT、ALT 和AST 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組治療后三者水平顯著下降（P＜0.05），觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化比較

表2 2 組肝功能指標(biāo)治療前后變化比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 GGT／（IU·L-1） ALT／（IU·L-1） AST／（IU·L-1）觀察組 治治療療前后 16 4 59..28 84± ±15 5..6 47 6? △ 85 51..63 29± ±84..97 78 ?△ 11 5 27..16 32± ±17 4..6 21 1?△對照組 治治療療前后 11 60 27..99 82± ±11 80..74 95 ?86 47..75 21± ±96..18 05 ?11 8 04..72 41± ±11 50..24 6 9?

2.3 2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化比較 見表3。2 組治療前Ⅳ型膠原、PC Ⅲ、LN 和HA 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組治療后四者水平顯著下降（P＜0.05），觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化比較

表3 2 組肝纖維化指標(biāo)治療前后變化比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 Ⅳ型膠原 PC Ⅲ LN HA觀察組 治治療療前后 17 7 48..09 94± ±16 8..5 47 9? △ 21 9 54..62 21± ±21 11..52 92 ?△21 43 15..31 72± ±32 81..15 16 ?△19 9 46..27 12± ±21 64..52 1 5?△對照組 治治療療前后 11 72 66..07 12± ±21 01..14 32 ? 21 15 73..02 38± ±21 05..94 86 ? 21 39 78..49 24± ±32 75..24 96 ? 11 94 22..11 33± ±21 49..78 8 9?

2.4 2 組主要癥狀積分治療前后變化比較 見表4。2 組治療前肝區(qū)不適、腹脹、黃疸和痞滿積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組治療后肝區(qū)不適、腹脹、黃疸和痞滿積分下降（P＜0.05），觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組主要癥狀積分治療前后變化比較

表4 2 組主要癥狀積分治療前后變化比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 肝區(qū)不適 腹脹 黃疸 痞滿觀察組 治治療療前后 10..43 57± ±00..20 99 ?△10..33 44± ±00..21 80 ?△10..22 37± ±00..30 58 ?△10..22 69± ±00..30 1 9?△對照組 治治療療前后 10..48 89± ±00..21 84 ? 10..38 91± ±00..21 48 ? 10..26 09± ±00..31 63 ? 10..27 82± ±00..31 6 5?

2.5 2 組不良反應(yīng)比較 見表5。2 組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)比較（n=47）

3 討論

隨著長期飲酒者的不斷增多，酒精性脂肪肝若不能采取及時(shí)有效的治療，則可能發(fā)展為酒精性肝硬化［10］。目前，酒精性脂肪肝治療最關(guān)鍵是戒酒，戒酒后病情大多可恢復(fù)，但因缺乏對疾病預(yù)后嚴(yán)重認(rèn)識，因此酒精性脂肪肝早期臨床癥狀、體征不明顯，常忽視早期有效治療方法，最終病情逐漸加重［11-13］。故而，在戒酒同時(shí)，還需采用藥物治療。水飛薊素是目前公認(rèn)的一種護(hù)肝藥物，具有促進(jìn)肝臟功能修復(fù)和保護(hù)細(xì)胞膜，主要成分為水飛薊素［14］。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，水飛薊素具有抗脂質(zhì)過氧化、清除活性氧，抑制一氧化氮產(chǎn)生及其與氧離子的結(jié)合，從而保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，加速肝細(xì)胞修復(fù)和再生，且還具有明顯的抗肝纖維化作用［15-16］。有研究報(bào)道顯示，水飛薊素可改善酒精性脂肪肝患者肝功能，降低轉(zhuǎn)氨酶，療效明顯［17］。本研究表明，觀察組總有效率高于對照組，治療后肝區(qū)不適、腹脹、黃疸和痞滿積分低于對照組，說明水飛薊素輔助治療可提高療效，且可減輕患者主要癥狀。

ALT 和AST 主要是反應(yīng)肝細(xì)胞損害常用的酶學(xué)檢查指標(biāo)。其中AST 為線粒體酶，乙醇代謝過程中中間產(chǎn)物如自由基及甲醛等，可引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和氧應(yīng)激反應(yīng)，損傷線粒體，從而導(dǎo)致其水平升高。長期酗酒導(dǎo)致吡哆醇缺乏，則會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)ALT 和AST 減少。GGT 是肝內(nèi)另一重要酶，在體內(nèi)主要參與氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒、谷胱甘肽的合成與分解代謝，當(dāng)機(jī)體暴露于氧化的危險(xiǎn)因素中，則會(huì)激發(fā)抗氧化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生大量GGT。研究表明，觀察組治療后GGT、ALT 和AST 水平低于對照組，說明水飛薊素輔助治療可抗肝損傷，降低肝細(xì)胞膜的透性性，降低ALT、AST 等進(jìn)入血液，降低轉(zhuǎn)氨酶，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷修復(fù)，維護(hù)肝功能正常。此外，觀察組治療后Ⅳ型膠原、PC Ⅲ、LN 和HA 水平低于對照組，說明水飛薊素輔助治療可有效抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

綜上所述，水飛薊素輔助治療酒精性脂肪肝患者臨床療效顯著，且改善患者肝功能和肝纖維化，且不良反應(yīng)少，用藥安全性良好。但本研究相對還存在一些不足之處，觀察樣本相對較少，觀察時(shí)間相對較短，故而還需增加觀察樣本和延長觀察時(shí)間進(jìn)一步深入研究，提供可靠依據(jù)。