注射用紅花黃色素治療急性腦梗死的Meta 分析

李媛媛， 劉莎莎， 孫曉東， 王阿嬌， 呂國棟

（河北省廊坊市人民醫院，河北 廊坊065000）

隨著我國經濟水平的不斷提高，人民生活水平逐步改善，高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等患者日益增多，腦梗死的發病率也隨之逐年升高。目前，腦血管疾病是國人的首位致殘和死亡原因，其具有高發病率、高死亡率、高致殘率及高復發率的特點［1］。腦血管疾病主要包括缺血性卒中和出血性卒中（合稱腦卒中）。急性缺血性腦卒中（急性腦梗死） 是最常見的卒中類型，約占全部腦卒中的60%～80%［2］。目前，急性腦梗死的治療包括一般處理（氣道與呼吸功能維持、心臟監測、血壓監測等） 和專科處理（溶栓、抗血小板治療、改善腦血循環、神經保護、中醫中藥等）［3］。紅花黃色素是以中藥紅花為原料提取的主要活性成分，具有活血、化瘀、通經脈的作用。目前，注射用紅花黃色素被廣泛用于腦血管疾病，亦有對于此類的系統評價，但此前的系統評價納入文獻時間較早。因此，本研究利用Meta 分析的方法，對近年來注射用紅花黃色素治療急性腦梗死文獻進行研究，進而通過更大樣本、更新的研究再評價其治療急性腦梗死的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①為2007 年5 月—2017 年4 月國內外公開發表的，研究注射用紅花黃色素治療急性腦梗死臨床療效的隨機對照臨床試驗；②腦梗死診斷符合1995 年全國第四屆腦血管學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》［4］，并經CT 或MRI 證實；③發病時間2 周以內；④應用注射用紅花黃色素患者為實驗組；⑤療效評價指標：主要療效指標包括總有效率、不良反應。次要指標包括腦卒中患者臨床神經功能缺損量表（1995） 評分、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS） 評分。

1.1.2 排除標準 ①腦出血或出血性梗死；②嚴重的心、肝、腎等功能障礙者。

1.2 文獻檢索 應用關鍵詞“紅花黃色素” “急性腦梗死” “腦梗死或腦梗塞” 檢索中國學術全文期刊數據庫（CNKI）、中國萬方數據庫、中國維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫；應用檢索詞 “safflower yellow” “acute cerebral infarction” 或 “ACI” 檢 索Medline、 PubMed 和Embase 等醫學數據庫。

1.3 文獻質量評價與資料提取 應用改良版Jadad 評分［5］對隨機對照試驗進行評價，主要評價項目有：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析（ITT）。由兩位評價者（李媛媛和王阿嬌） 獨立閱讀所查獲文獻題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的RCT，閱讀可能符合納入標準的RCT 全文，以確定是否納入。再交叉核對納入試驗的結果，對于二者存在分歧而難以確定其是否納入的RCT 進行討論并由第三位評價者（呂國棟） 最終決定是否納入。資料提取內容包括第一作者、發表年限、研究對象的基線特征、療效評價、安全性評價等。

1.4 統計學方法 使用RevMan5.3.5 進行Meta 分析。計數資料采用比值比（OR） 為效應指標，計量資料采用均為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（CI）。納入研究結果間異質性采用c2檢驗，以P＜0.05 為檢驗水準，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究間無明顯異質性（P≥0.05，I2≤50%），則選擇固定效應模型進行效應值合并；若各研究問存在異質性（P＜0.05，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行效應值合并。采用漏斗圖對發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與質量評價 按制定好的檢索策略，檢索到相關文獻共51 篇，其中1 篇為英文文獻，其余均為中文文獻。根據納入與排除標準對文獻進行篩選，最終納入17 篇文獻，其中實驗組1 007 人，對照組969 人；采用改良版Jadad 評分法評價。納入研究的具體情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況及質量評價

2.2 總有效率比較的Meta 分析 15 篇［6-9，11-13，15-22］文獻對研究結果進行了總有效率［25］的比較，各研究間差異無統計學意義（P=1.00，I2=0），采用固定效應模型分析。實驗組與對照組的總有效率 ［OR=3.34； 95%CI （2.50，4.46），P＜0.000 01］ 差異有統計學意義，見圖1。

圖1 實驗組與對照組總有效率的Meta 分析森林圖

2.3 神經功能缺損評分 （1995） 的Meta 分析 8篇［6，8，14-19］文獻在治療后，應用神經功能缺損評分（1995）對患者進行評價，各研究間有統計學異質性（P=0.02，I2=59%），采用隨機效應模型分析。實驗組與對照組治療后的評分 ［OR=-3.72；95%CI （-4.63， -2.81），P ＜0.000 01］ 差異有統計學意義，見圖2。

2.4 NIHSS 評分的Meta 分析 5 篇［7，10-13］文獻在治療后，應用NIHSS 對患者進行評價，各研究間無統計學異質性（P=0.13，I2=44%），采用固定效應模型分析。實驗組與對照組治療后的評分 ［OR=-5.18； 95%CI （-5.73，-4.62），P＜0.000 01］ 差異有統計學意義。

圖2 實驗組與對照組治療后神經功能缺損評分（1995） 的Meta 分析森林圖

圖3 實驗組與對照組治療后NIHSS 評分的Meta 分析森林圖

2.5 安全性分析 10 篇文獻［6-7，12，14-15，18-22］報道研究過程中未觀察到不良反應的發生；4 篇文獻［8，11，16-17］未提及不良反應相關情況；3 篇文獻報道了不良反應的發生，其中第1 篇文獻［9］報道對照組發生牙齦出血2 例，惡心2 例，實驗組發生牙齦出血1 例，腹瀉2 例，所有患者均未發生嚴重不良反應，第2 篇文獻［13］報道實驗組發生輕度發熱2 例，對癥治療后發熱緩解，無其他不良反應發生，第3 篇文獻［10］報道對照組發生輕微皮疹1 例，無其他不良反應發生；以上結果提示注射用紅花黃色素安全性良好。

2.6 偏倚性分析 以納入文獻中評價總有效率作漏斗圖（圖4） 進行分析，所選文獻在圖中分布較為對稱，說明不存在發表偏倚。

圖4 納入文獻的漏斗圖

3 討論

紅花黃色素為水溶性黃酮中查爾酮類物質，主要成分有羥基紅花黃色素A、紅花明苷A、紅花明苷B 及其他含量較低的成分，其中含量最高的活性成分為羥基紅花黃色素A［23］。實驗研究［24］表明，紅花黃色素具有改善腦部血液循環和促進腦細胞代謝的作用，能提高紅細胞超氧化物歧化酶活性，降低細胞內丙二醛等的產生，從而清除氧自由基，防止血管內皮細胞受損；同時能夠降低血液黏度，改善缺血性梗死區的血液供應，減輕缺血區有害物質的損害。注射用紅花黃色素應用于急性腦梗死的理論依據較為充足，但查閱文獻后發現，相關文獻多為單中心、小樣本的研究，亦有部分系統評價，但未納入近年來的部分最新文獻，故對近年來注射用紅花黃色素治療急性腦梗死療效的文獻內容進行Meta 分析。

本次系統評價共納入了17 個研究，各研究均對患者的年齡、性別等一般資料進行了比較，基線一致性良好，具有可比性。其中15 篇文獻進行總有效率判斷，Meta 分析結果顯示應用注射用紅花黃色素治療急性腦梗死時，實驗組與對照組之間在總有效率方面存在統計學差異，說明注射用紅花黃色素輔助治療急性腦梗死可以提高常規治療的效果。由于不同研究采用了不同的評分方法，因此亞組分析了不同評分方法對于研究的影響，Meta 分析結果顯示2 種評分方法評價治療后患者的情況，實驗組和對照組之間均存在統計學差異，說明2 種評分方法用于注射用紅花黃色素輔助治療急性腦梗死患者的評價時，效果相當。安全性方面僅有3 篇文獻報道了不良反應的發生，且都為輕微不良反應，提示注射用紅花黃色素安全性較好。

本研究的局限性：①本研究最終納入樣本量較小，在一定程度上降低了本次分析的可信度；②本研究最終納入文獻的Jadad 評分較低，缺乏足夠的信息判斷研究的隨機、分配隱藏、盲法等內容；③本研究納入的文獻采用不同劑量的紅花黃色素，常規治療采用不同的藥物治療，可能導致選擇性偏倚；④本研究最終納入文獻均為已發表的期刊論文，缺乏灰色文獻，如專題報道、未發表的資料等；⑤本研究最終納入文獻在安全性方面缺乏長期隨訪監測，因此亦不能排除應用紅花黃色素的遠期風險。

綜上所述，注射用紅花黃色素用于急性腦梗死的治療可以提高常規治療的總有效率，且不良反應較少，應用較為安全；但由于本次分析所納入的臨床研究質量較低、樣本量較少，因此期待有質量更高、樣本量更大的研究來驗證紅花黃色素用于急性腦梗死的療效與安全性。