鹽酸川芎嗪對慢性肝炎肝纖維化患者血清TIMP-1及瘦素水平的影響

黃冠華

（睢縣中醫院消化內科，河南 睢縣 476900）

肝纖維化是慢性肝炎的重要病理特征，由肝組織大量膠原沉積所致，易破壞肝結構，臨床可見疲乏無力、食欲減退、慢性消化不良、出血等癥狀[1]。早期肝纖維化是可逆的，一旦進展為肝硬化，將造成不可逆損傷，故采取有效措施減緩或阻止肝纖維化進展尤為重要[2]。目前治療該病的特異有效的抗肝纖維化藥物較缺乏，但通過對中藥有效成分的篩選，發現川芎的抗纖維化活性較強。鹽酸川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，可延緩肝纖維化進展，改善平滑肌痙攣及微循環，控制病情發展[3]。本研究對我院100例慢性肝炎肝纖維化患者展開研究，旨在進一步探討采用鹽酸川芎嗪治療慢性肝炎肝纖維化的效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取研究對象為2016年3月—2018年5月我院收治的100例慢性肝炎肝纖維化患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各50例。對照組男24例，女26例；年齡30～63歲，平均年齡（49.21±5.08）歲；體質量指數（BMI）19～29 kg/m2，平均BMI（23.01±2.35）kg/m2；基礎疾病：糖尿病24例，高血壓31例，高血脂癥16例。觀察組男23例，女27例；年齡30～65歲，平均年齡（49.32±5.12）歲；BMI 19～ 29 kg/m2，平均 BMI（22.93±2.45）kg/m2；基礎疾病：糖尿病21例，高血壓29例，高血脂癥18例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會審核，且入選者均自愿簽署知情同意書。

1.2 納入/排除標準

1.2.1 納入標準①符合《肝纖維化中西醫結合診療指南》[4]中慢性肝炎肝纖維化的相關標準；②經血清學指標肝纖維化四項檢查及B超檢查確診。

1.2.2 排除標準①嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭者；②不耐受本試驗藥物者；③并發酒精性肝病、藥物性肝炎及脂肪肝者；④接受免疫抑制劑藥物治療者；⑤惡性腫瘤、癲癇等神經系統疾病者。

1.3 方法

兩組均進行補充營養、維持水電解質平衡等常規治療，且未接受其他抗肝纖維化及免疫調節劑等藥物治療。對照組采用多烯磷脂酰膽堿（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字：H20057684）治療，靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿10 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。觀察組在對照組基礎上加用鹽酸川芎嗪（平光制藥股份有限公司，國藥準字：H20050593）治療，靜脈滴注鹽酸川芎嗪120 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。兩組均治療14 d為1個療程。

1.4 評價指標

①TIMP-1及瘦素水平：治療前及治療14 d結束時采集所有患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min）5 min，取上層血清分別放于兩個試管中，保存在-20℃冰箱內。采用酶聯免疫吸附法測定瘦素水平，采用雙抗體夾心法測定血清金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase，TIMP）-1水平。②肝纖維化指標：采用放射免疫分析法測定上述血液標本Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ，Ⅳ-C）、層粘連蛋白（laminin，LN）、透明質酸（hyaluronic acid，HA）及Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PC Ⅲ）水平。③不良反應：統計兩組治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件處理數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TIMP-1及瘦素水平

治療后兩組TIMP-1及瘦素水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TIMP-1及瘦素水平比較

2.2 肝纖維化指標

治療后兩組Ⅳ-C、LN、HA及PC Ⅲ水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應

治療期間，兩組患者均未出現明顯不良反應。

表2 兩組肝纖維化指標比較

3 討論

慢性肝炎患者肝組織均表現為不同程度的壞死和纖維結締組織增生，而肝纖維化是肝臟對慢性損傷的修復反應，亦是多種慢性肝病發展至肝硬化所共有的病理組織變化，將對慢性肝炎患者預后造成嚴重影響。細胞外基質在肝臟內過度沉積是肝纖維化的主要病理特點，可預防及逆轉，但一旦進展為肝硬化將不可逆轉，故尋找合適的治療方式減緩或阻止肝纖維化尤為重要[5]。抗病毒和保肝護肝治療是目前常用的治療措施，其中多烯磷脂酰膽堿為常用的保肝護肝藥物，可特異性結合肝細胞膜，有效保護和修復肝細胞膜，有助于肝細胞再生，提高肝細胞膜防御能力；同時可調節血脂水平及血清轉氨酶，改善臨床癥狀。但單獨使用仍無法獲得較好的效果。

在肝纖維化發生、發展過程中肝星狀細胞有著重要的作用，同時肝星狀細胞活化將增加瘦素水平，加重肝纖維化發展。因此，選取合適的藥物抑制肝星狀細胞增殖或誘導其凋亡是逆轉肝纖維化的重要方法[6-7]。TIMP-1對肝星狀細胞的活化、增殖及凋亡有調控作用，可有效影響肝星狀細胞合成和分泌大量細胞外基質，還可抑制基質金屬蛋白酶活性，減少細胞外基質降解，進而參與纖維化形成。鹽酸川芎嗪中有效成分川芎嗪在機體內具有保護肝臟的作用，有效減少膠原沉積，并對瘦素等促纖維化信號轉導有抑制作用，通過抗脂質過氧化等途徑實現抗肝纖維化的效果；同時可抑制肝星狀細胞由G0期到G1期轉化，并對線粒體誘導的Caspase依賴性凋亡途徑有誘導作用，進而抑制肝星狀細胞活性，降低血清TIMP-1及瘦素水平[8]。本研究結果顯示，治療后觀察組TIMP-1及瘦素水平明顯低于對照組，表明鹽酸川芎嗪治療可有效抑制肝星狀細胞活化，控制病情發展。

肝纖維化發生將增強肝星狀細胞活性，增加成纖維細胞Ⅰ及PCⅢ mRNA的表達，合成Ⅰ、Ⅲ型膠原。本研究結果顯示，觀察組Ⅳ-C、LN、HA及PC Ⅲ水平均明顯低于對照組，表明鹽酸川芎嗪可增強抗纖維化的作用，改善患者病情。鹽酸川芎嗪可提高環腺苷酸水平，抑制細胞分裂，有助于肝細胞及組織生長，進而改善微循環，抑制成纖維細胞核分裂和增殖，抑制纖維細胞DNA和膠原合成，調節成纖維細胞中Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達，進而發揮抑制肝纖維化的作用。同時該藥抑制肝臟肝星狀細胞細胞作用較強，加之可降低門脈高壓，改善肝臟血循環，可避免因缺氧造成肝細胞變性壞死，進而有效提高抗纖維化效果[9]。本研究結果顯示，兩組治療期間均未出現明顯不良反應，安全性較高。分析原因為多烯磷脂酰膽堿磷脂成分符合生理治療，無耐藥性，且與其他藥物聯合使用不會產生相互影響；而鹽酸川芎嗪屬于生物堿類天然產物，具有較強的安全性[10]。

綜上所述，鹽酸川芎嗪治療可有效改善慢性肝炎肝纖維化患者病情，提高抗肝纖維化效果，且安全性好。