奎硫平聯合烏靈膠囊治療精神分裂癥陰性癥狀的療效及對患者D-二聚體、Hcy的影響

石保青

（河南省洛陽榮康醫院精神科，河南 洛陽 471000）

精神分裂癥是一種常見的精神障礙性疾病，表現為精神活動與客觀現實不協調，包括以幻覺、妄想和怪異行為等為主的陽性癥狀和以情感淡漠缺失、注意缺陷及動機缺乏為主的陰性癥狀。該疾病發病率約為1%，起病隱匿且持續時間長，若不及時采取有效治療，將導致患者精神殘疾，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔。以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者預后較差，精神殘疾風險極高，目前臨床常采用藥物治療，其中非典型抗精神病代表性藥物奎硫平，可通過與5-羥色胺2A及多巴胺D1、D2等多種受體結合，阻斷神經遞質受體，有效改善精神分裂癥陽性及陰性癥狀[1]，療效優于其他藥物，但長期使用毒性副作用大且耐受性低[2]。近年來，中醫在精神分裂癥治療方面進行了諸多嘗試，基于中醫辨證痰火內擾型、痰濕內阻型、陰虛火旺型、陽虛虧損型等輔以治療[3-4]。其中，烏靈膠囊因具有清心化痰、梳理肝氣及養心安神等作用，已用于精神類相關疾病[5]，但目前關于奎硫平聯合烏靈膠囊治療精神分裂癥的研究報道鮮見。本研究擬通過聯合用藥，觀察臨床療效、不良反應，分析治療后陰性癥狀、D-二聚體（D-Dimer，D-D）和同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平變化，綜合評價聯合用藥效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月—2017年12月我院收治的精神分裂癥患者86例，納入標準：①符合中華醫學會精神科分會2001年《中國精神障礙分類與診斷標準》中精神分裂癥診斷標準[6]；②家屬了解并簽署研究知情同意書。排除標準：①精神發育遲緩或其他認知障礙；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并慢性心腦血管腎臟或代謝性疾病。86例研究對象中男48例，女38例，年齡21～49歲，平均年齡（38.03±4.02）歲，平均病程（3.98±1.17）年。根據隨機數字表法將研究對象分為對照組和治療組，各43例，兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

正在使用抗精神病藥物患者，進行為期一周藥物洗脫。入組后對照組口服奎硫平（湖南洞庭藥業股份有限公司，國藥準字：H20010117，規格：100 mg/片），起始劑量100 mg/d，根據患者病情酌情增加劑量，每次增加100 g，維持最大劑量600 mg/d，療程為8周。治療組在此基礎上給予烏靈膠囊（浙江佐力藥業股份有限公司，國藥準字：Z19990048，規格：0.33 g/粒），0.99 g，tid。療程為8周。

1.3 觀察指標

入院時和治療8周后分別評定及檢測兩組①陽性和陰性綜合征量表（the positive and negative syndrome scale, PANSS）[7]，包括陽性量表、陰性量表等4個量表33項，其中陰性量表條目包括：情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、抽象思維困難、交流缺乏自發性和流暢性、刻板思維。②不良反應：采用不良反應量表（TESS），包括中毒性意識模糊、興奮激越、情緒抑郁、失眠、嗜睡、肝功能異常、血象異常、尿化驗異常等33項，上述量表均有經量表培訓的精神科醫生評定。③臨床效果評價：治療前后PANSS總分比較，減少≥75%為治愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無效。

④D-D檢測：治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管，緩慢顛倒混勻10次，3 500轉/分離心10分鐘，采用美國貝克曼ACL7000全自動血凝儀檢測D-D。⑤Hcy檢測：治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 500轉/分離心10分鐘，取上清液，應用羅氏cobasc311全自動生化分析儀測定Hcy，試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司，嚴格按照試劑說明書操作。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件統計分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后PANSS評分比較

治療前兩組PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀得分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后PANSS評分比較

2.2 兩組治療前后陰性癥狀因子比較

治療前，陰性癥狀因子[情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、抽象思維困難、交流缺乏自發性和流暢性、刻板思維]7項得分均在5分左右，嚴重程度絕大多數為偏重，治療前，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、交流缺乏自發性和流暢性得分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組抽象思維困難及刻板思維兩方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 陰性癥狀因子比較

2.3 兩組治療前后D-D及Hcy水平比較

治療前，兩組D-D及Hcy水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后D-D及Hcy水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后D-D及Hcy水平比較

2.4 兩組臨床療效比較

治療組臨床總有效率為93.02%，高于對照組的86.05%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表5 兩組臨床療效比較

2.5 不良反應

在服藥過程中，對照組發生嗜睡4例，乏力3例，頭痛頭暈1例，心電圖異常2例，肝功能異常3例，心動過速1例；治療組發生嗜睡5例，乏力3例，頭痛頭暈2例，心電圖異常2例，肝功能異常2例，心動過速1例，尿化驗異常1例。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴重危害健康的精神疾病，多見于青壯年，病因尚不明確，有學者認為基因多態性和遺傳因素是發病的關鍵因素，同時受社會壓力和環境多重因素影響。疾病生理改變顯示，精神分裂癥與5-羥色胺和多巴胺水平密切相關，中腦邊緣多巴胺功能亢進引發幻覺、妄想、思維聯想異常及思維邏輯倒錯等陽性癥狀，額前葉多巴胺活性降低導致情感淡漠、注意缺陷及社交退縮等陰性癥狀。急性期以陽性癥狀為主，隨著疾病發展，陰性癥狀逐漸占據主導地位，轉化為慢性精神分裂癥，最終導致精神殘疾，在治療過程中早期監測陰性癥狀十分重要。臨床治療精神分裂癥以藥物為主，包括奎硫平、利培酮、奧氮平等。奎硫平與5-羥色胺2 A受體及多巴胺D1、D2受體親和力高，能有效調節機體多巴胺，臨床療效已得到證實[8]，但副作用有嗜睡、頭暈、谷丙轉氨酶升高、腹痛等，以中毒行為包括過度鎮靜、體位性低血壓等為主[2]。近年來，烏靈膠囊作為新型中成藥，已用于精神類相關疾病，但結合奎硫平治療精神分裂癥報道較少。因此，本研究以精神分裂癥患者為研究對象，綜合評價奎硫平聯合烏靈膠囊的效果。

精神分裂癥屬中醫癲狂范疇，《難經》中“重陰者癲，重陽者狂”，《內經》“多喜為癲，多怒為狂”，陰陽失衡、肝氣郁結、氣血凝滯為主要病機。從臟腑辨證來說，心主神志，腎主精主髓，肝主疏泄，癲狂病位在心肝脾腎，中醫辨證施治予疏肝解郁、養陰安神、清熱豁痰等。烏靈膠囊以珍稀藥用真菌烏靈菌粉為主要成分，現代藥理研究發現，烏靈菌粉可抑制中樞興奮性神經遞質γ氨基丁酸，增強谷氨酸脫羧酶活性，調節谷氨酸水平，具有中樞調節、養心安神、清心化痰、補氣養陰及調節免疫等功效。徐政權等研究發現烏靈膠囊聯合用藥治療精神分裂癥能有效改善心理衰弱狀況[5]。本研究結果顯示，奎硫平聯合烏靈膠囊臨床總有效率顯著高于對照組，治療后PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀、情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙、被動/淡漠（社交退縮）、交流缺乏自發性和流暢性得分均明顯低于對照組，兩組不良反應無明顯差異，說明聯合用藥可激發患者的言語及情感表達，提高患者認知和社交能力，且安全性好。但在抽象思維困難和刻板思維方面，聯合用藥與對照組無明顯差異，在臨床治療過程中，應輔以相關康復措施如作業療法訓練和開放管理等，以改善患者刻板生活。

研究顯示精神分裂癥患者D-D水平明顯高于普通人群[9]，提示患者存在高凝狀態和纖溶功能亢進即高黏滯綜合征，中醫解釋為內結血瘀。國外報道稱精神分裂癥患者靜脈血栓栓塞和肺栓塞發生率為一般人群的2.02倍和1.99倍，應采取措施降低該類患者的D-D水平，以預防血栓形成。已有研究證實，Hcy表達與精神分裂癥密切相關，可通過結合半胱氨酸酶及巰基化合物酶等，增加炎癥因子和腫瘤壞死因子-α釋放，促進神經元細胞損傷和凋亡[10]；高水平Hcy可促進中樞神經系統疾病發展，可通過抑制四氫生物蝶呤和s-腺苷甲硫氨酸氧化自由基等，影響前額葉及相關回路精密結構，對神經產生毒性作用，損傷患者認知功能，包括符號編碼、言語學習、空間廣度及抽象思維等[11]。本研究監測治療前后兩組患者的D-D及Hcy水平發現，治療后治療組D-D及Hcy水平顯著低于對照組，提示烏靈膠囊可改善中樞調節功能及清熱豁痰等作用，降低神經細胞損傷，減少血栓形成，協同擴大奎硫平治療精神分裂癥臨床療效，改善患者預后。

綜上所述，烏靈膠囊聯合奎硫平治療精神分裂癥的療效顯著，可改善患者陰性癥狀，降低D-D及Hcy水平，提高患者認知和社交能力，且安全性高。但本研究仍存在局限性，未對患者陽性癥狀因子分析，進一步臨床研究中將納入追蹤。