國產氟康唑和進口氟康唑對艾滋病合并念珠菌感染的抗菌療效及免疫功能分析

陳 皋，劉飛飛，莊 漢，劉 麗，劉建英，劉舒舒，吳孟征，秦春俊

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征，是一種由HIV引起的慢性傳染性疾病，易使患者機體免疫功能遭受嚴重破壞，對各類病原菌的抵抗能力隨之降低，增加感染風險，影響患者預后。深部真菌感染是艾滋病患者常見的并發癥，而念珠菌是最常見的感染病原體，可直接侵犯呼吸系統、消化系統以及骨骼和臟器等，危害極大[1-2]。目前臨床上較為常用的抗真菌藥物包括多烯類、唑類、棘白菌素類。國產氟康唑和進口氟康唑均是治療深部真菌的常用藥物，對念珠菌、新型隱球菌等均有效[3-4]。本研究分別觀察艾滋病合并念珠菌感染患者應用國產氟康唑和進口氟康唑的治療效果，并觀察其對機體免疫功能的影響，以期為臨床治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013年1月—2018年4月德陽市人民醫院收治的488例艾滋病合并念珠菌感染患者作為研究對象。納入標準：①經HIV抗體檢測，確認結果為陽性；②具有明顯深部真菌感染癥狀，例如發熱、咳嗽、腹痛腹瀉、皮膚病變、貧血等，且其受感染部位可檢測出相應的病原體；③病原菌培養類型均為念珠菌；④患者知情同意。排除標準：①近期接受過其他抗真菌治療；②合并肝、腎功能異常；③處于妊娠期、哺乳期；④合并其他感染癥狀；⑤對研究藥物過敏；⑥中途退出研究者。

1.2 方法 所有患者在高效抗反轉錄病毒治療基礎上，均給予常規抗菌、營養支持等治療，中性粒細胞降低的患者給予重組人粒細胞集落刺激因子（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字S19990049，規格0.6 ml∶100 μg）100 μg/d的治療，并根據患者血紅蛋白、血小板等情況相應給予血制品支持等處理。在上述基礎上，對照組給予國產氟康唑（四川美大康華康藥業有限公司，批號：國藥準字H20058962，規格 0.1g）治療，劑量0.4 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，滴注速度不可超過30滴/min。觀察組給予進口氟康唑（規格 50 ml∶100 mg，廠家：FAREVA AMBOISE，進口藥品注冊證號：H20150643）治療，初始劑量0.4 g加入5%葡萄糖500 ml靜脈滴注，1次/d，之后0.2 g/次，1次/d。均連續治療15 d。

1.3 觀察指標 將抗菌療效、不同時間點CD4+T淋巴細胞計數及治療期間不良反應的發生情況作為觀察指標。①抗菌療效評價標準參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》[5]，顯效：臨床癥狀、體征完全消失或基本改善，受感染部位未培養出致病真菌。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，受感染部位仍可培養出致病真菌。②CD4+T淋巴細胞計數為患者治療前、治療后10 d和治療后20 d的CD4+T淋巴細胞計數；③參照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[6]，對患者治療期間不良反應的發生情況進行評估。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析，計量資料呈正態分布，用±s表示，組間比較采用t檢驗，不同時間點比較使用重復測量方差分析，計數資料以例數（率）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較 對照組與觀察組各入選244例患者，其中對照組有4例患者因自身原因（家庭因素2例，轉院治療2例）退出本研究，故實際入組240例。2組患者性別、年齡等一般資料差異均無統計學意義（P均＞0.05），詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in 2 groups

2.2 2組患者抗菌療效比較 治療后，觀察組抗菌臨床療效顯效率為72.95%，明顯高于對照組的64.17%（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者抗菌療效比較[例(%)]Table 2 Comparison of antibacterial efficacy in 2 groups[cases(%)]

2.3 2組患者不同時間點CD4+T淋巴細胞計數比較 治療前，2組患者CD4+T淋巴細胞計數比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組CD4+T淋巴細胞計數較治療前均得到顯著升高（P均＜0.05），且觀察組治療后10 d和治療后20 d時，CD4+T淋巴細胞計數均明顯高于對照組（P均＜0.05），見表3。

表3 2組患者不同時間點CD4+ T淋巴細胞計數比較（個 /mm3）Table 3 Comparison of CD4+ T lymphocyte count at different time points in 2 groups(cell/mm3)

2.4 2組患者不良反應比較 治療期間，觀察組不良反應總發生率為15.98%，明顯低于對照組的24.17%（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者不良反應比較[例（%）]Table 4 Comparisons of adverse reactions in 2 groups[cases(%)]

3 討 論

艾滋病是由HIV感染所致的一種危害極大的傳染病，該病的傳播途徑主要有性傳播、血液傳播、母嬰傳播等，由于艾滋病患者患病后免疫功能急劇降低，明顯增加深部真菌感染的發生率，進一步影響患者預后[7-8]。

在真菌感染的特異性免疫過程中，細胞免疫發揮著重要作用，T淋巴細胞所分泌的淋巴因子可促使表皮角化和皮屑的形成，并隨著皮屑脫落繼而排出真菌。此外，以T淋巴細胞為主導的遲發性變態反應對免疫病理損傷具有阻礙作用，可消除真菌病組織感染，因此抗體需在具有良好免疫基礎的體內方可產生有效的保護作用。有研究指出，在艾滋病合并真菌感染的患者中，機體免疫力和體內菌群數量呈反比，若免疫力持續性降低而菌群數量增加可加重病情，但積極改善免疫力后，菌群數量也可獲得相應的減少或清除[9-10]。Sone等[11]研究也指出，CD4+T淋巴細胞計數和機會性感染存在著密切聯系，當患者CD4+T淋巴細胞計數在200～499個/μl時，可出現黏膜白斑、皮膚黏膜念珠菌病等，當CD4+T淋巴細胞計數不足200個/μl時，可出現更明顯的皮膚損害。因此，患者一旦發生深部真菌感染則須及時診治。

進口和國產氟康唑均具有相似的抗菌效果，三唑類抗真菌藥物的抗菌作用主要是通過對細胞色素P450的活性產生高度選擇性的干擾，繼而對真菌細胞膜上的麥角固醇的生物合成產生抑制作用[12-13]。有研究指出，對于常規兩性霉素B治療無效的患者，氟康唑可較好的控制HIV感染和免疫功能損傷患者口腔、食管的侵入性曲霉菌和白色念珠球菌感染，是目前臨床上一種十分具有市場前景的抗菌藥物[14]。進口氟康唑對全身性念珠菌病、隱球菌病、黏膜念珠菌病等均具有滿意的抗菌效果，有研究指出，其用于艾滋病合并深部真菌感染的患者維持治療可有效預防復發，但由于價格因素，該藥物目前在我國并未得到普及應用[15-17]。

本研究結果顯示，使用進口氟康唑的患者抗菌療效高達72.95%，明顯高于64.17%的對照組患者，顯示出進口氟康唑對念珠菌的抗菌療效更顯著，該結果和既往研究具有相似性。且使用進口氟康唑的患者治療后10 d、20 d時CD4+T淋巴細胞計數均明顯高于使用國產氟康唑的患者，提示進口氟康唑在改善機體免疫功能中效果更加顯著。但須注意的是，氟康唑主要是由腎排出，本研究所納入患者中排除了腎功能有疾病的患者，在今后的臨床治療中，若用于腎功能減退的患者須定期檢查腎功能，避免血藥濃度過高所致的不良反應。進口氟康唑的肝毒性及導致的皮疹發生率高于對照組，且進口氟康唑價格較國產氟康唑貴，在臨床應用中須考慮患者經濟因素，以減輕患者負擔。此外，本研究僅選擇了病原體為念珠菌的患者進行研究，針對兩藥對于其他病原體感染的療效差異仍須持續探討。

綜上所述，進口氟康唑治療艾滋病合并念珠菌感染的抗菌療效顯著，有助于改善機體免疫功能，且不良反應少，安全性高。