血清25-羥維生素D3水平對(duì)糖耐量受損和/或空腹血糖受損肥胖兒童3年臨床轉(zhuǎn)歸影響的多中心隨訪研究

張遠(yuǎn)達(dá)，劉毓，董青偉，柏璐，劉瑞花，張少輝，張瑜，馬蕾

據(jù)調(diào)查，2010年我國(guó)18歲以上人群糖尿病患者總數(shù)約為1.14億，糖尿病前期患者總數(shù)約為4.93億，且呈年輕化趨勢(shì)，我國(guó)糖尿病現(xiàn)狀不容樂(lè)觀［1］。糖耐量受損（IGT）和空腹血糖受損（IFG）是糖尿病前期狀態(tài)，二者均是正常糖耐量向糖尿病轉(zhuǎn)化的過(guò)渡階段，且該階段可逆［2］。因此，探究IGT和IFG進(jìn)展為糖尿病過(guò)程中的影響因素對(duì)減少糖尿病發(fā)病具有重要現(xiàn)實(shí)意義。25-羥維生素D3〔25-（OH）D3〕可參與多種疾病的生理病理過(guò)程。SCIACQUA等［3］研究結(jié)果顯示，25-（OH）D3水平與糖耐量受損程度呈負(fù)相關(guān)，其可能參與2型糖尿病（T2DM）的發(fā)生發(fā)展。本研究聯(lián)合多個(gè)中心對(duì)123例IGT和/或IFG肥胖兒童隨訪3年，旨在探討血清25-（OH）D3水平對(duì)IGT和/或IFG肥胖兒童臨床轉(zhuǎn)歸的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童肥胖診斷參照0～18歲兒童肥胖體質(zhì)指數(shù)（BMI）界值［4］。IGT、IFG、糖尿病的診斷參照美國(guó)糖尿病聯(lián)盟（ADA）制定的標(biāo)準(zhǔn)，其中IGT指口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗(yàn)2 h血糖（2 h PG）為7.8～11.0 mmol/L，IFG 指空腹血糖為 5.6～6.9 mmol/L，糖尿病指2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（伴多飲、多尿、多食、消瘦癥狀）或OGTT試驗(yàn)2 h PG≥11.1 mmol/L。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡8～14歲；（2）既往體健，近6個(gè)月內(nèi)未補(bǔ)充維生素D及采用激素治療者［5］。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往有自身免疫系統(tǒng)疾病病史者；（2）合并內(nèi)分泌遺傳代謝疾病、肝病、腎臟病、嚴(yán)重感染及創(chuàng)傷者。

1.2 一般資料 選取2011年10月—2014年10月在保定市兒童醫(yī)院、河北省兒童醫(yī)院、貴陽(yáng)市兒童醫(yī)院及濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的IGT和/或IFG肥胖兒童123例，其中單純IGT兒童38例（A組）、單純IFG兒童54例（B組）、IGT并IFG兒童31例（C組）；另選取同期單純肥胖兒童48例作為對(duì)照組。A組兒童中男22例，女16例；平均年齡（10.4±1.5）歲。B組兒童中男34例，女20例；平均年齡（10.6±2.0）歲；C組兒童中男20例，女11例；平均年齡（10.5±1.7）歲；對(duì)照組兒童中男31例，女17例；平均年齡（10.6±1.7）歲。4組兒童性別（χ2=0.373）、年齡（F=0.055）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)保定市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患兒家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.3 觀察指標(biāo) 所有兒童于清晨空腹8～12 h后采集靜脈血5 ml，1 880×g離心10 min，留取血清，采用氧化酶法檢測(cè)血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），所用試劑購(gòu)自Mindray公司；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清25-（OH）D3水平，所用試劑購(gòu)自北京博暉創(chuàng)新光電技術(shù)股份有限公司。采用己糖激酶法檢測(cè)所有兒童空腹血糖，然后行OGTT試驗(yàn)，具體如下：兒童口服無(wú)水葡萄糖1.75 g/kg，總量≤75 g，并檢測(cè)2 h PG。

1.4 隨訪 由專人負(fù)責(zé)對(duì)所有兒童進(jìn)行電話隨訪，1次/年，并囑兒童來(lái)院復(fù)診。隨訪3年，記錄兒童臨床轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 隨訪期間29例兒童因不能來(lái)院復(fù)診失訪，失訪率為23.6%，其中A組9例、B組10例、C組10例。

2.2 基線血脂指標(biāo)及血清25-（OH）D3水平 4組兒童基線TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組兒童基線血清25-（OH）D3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中A組、B組、C組兒童基線血清25-（OH）D3水平低于對(duì)照組，A組、B組兒童基線血清25-（OH）D3水平高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.26、-0.33，P＜0.05，見(jiàn)圖1～2）。

圖1 血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for correlation between serum 25-（OH）D3 level and FBG in obese children with IGT and /or IFG

圖2 血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童2 h PG關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot for correlation between serum 25-（OH）D3 level and 2 h PG in obese children with IGT and/or IFG

2.4 3 年臨床轉(zhuǎn)歸 隨訪3年，A組、B組、C組兒童臨床轉(zhuǎn)歸比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=8.84，P＜0.05）；C組兒童臨床轉(zhuǎn)歸劣于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表1 4組兒童基線血脂指標(biāo)及血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 1 Comparison of baseline blood lipid parameters and serum 25-（OH）D3 level in the four groups

表1 4組兒童基線血脂指標(biāo)及血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 1 Comparison of baseline blood lipid parameters and serum 25-（OH）D3 level in the four groups

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，25-（OH）D3=25-羥維生素D3；與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) TC（mmoL/L）TG（mmoL/L）HDL-C（mmoL/L）LDL-C（mmoL/L）25-（OH）D3（μg/L）對(duì)照組 48 4.22±0.62 1.10±0.38 1.21±0.16 2.48±0.39 30.83±5.43 A 組 29 4.29±0.61 1.16±0.40 1.19±0.14 2.63±0.43 27.03±5.49ab B組 44 4.34±0.62 1.15±0.31 1.21±0.17 2.51±0.40 27.49±4.29ab C組 21 4.29±0.63 1.19±0.22 1.17±0.10 2.71±0.49 24.01±4.64a F值 0.28 0.42 0.56 2.05 10.08 P值 0.84 0.74 0.65 0.11 ＜0.05

2.5 不同臨床轉(zhuǎn)歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較 不同臨床轉(zhuǎn)歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IFG/IGT和糖尿病兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于正常糖耐量?jī)和悄虿和€及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于IGT和/或IFG兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表2 A組、B組、C組兒童隨訪3年臨床轉(zhuǎn)歸情況〔n（%）〕Table 2 Clinical outcome in groups A，B and C after 3-year follow-up

表3 不同臨床轉(zhuǎn)歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 3 Comparison of baseline and 3-year follow-up serum 25-（OH）D3 level in children with different clinical outcome

表3 不同臨床轉(zhuǎn)歸兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平比較（±s）Table 3 Comparison of baseline and 3-year follow-up serum 25-（OH）D3 level in children with different clinical outcome

注：與正常糖耐量?jī)和容^，aP＜0.05；與IGT和/或IFG兒童比較，bP＜0.05

臨床轉(zhuǎn)歸 例數(shù) 基線 隨訪3年正常糖耐量 42 28.00±5.13 30.76±5.16 IGT和/或IFG 38 25.91±4.30a 26.34±5.53a糖尿病 14 23.56±4.06ab 20.35±3.79ab F值 5.56 20.33 P值 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

肥胖已成為嚴(yán)重危害我國(guó)兒童身心健康的新問(wèn)題。既往研究表明，肥胖與糖耐量異常及T2DM發(fā)病率增加有關(guān)［6-8］。本研究結(jié)果顯示，C組兒童臨床轉(zhuǎn)歸劣于A組和B組，其中糖尿病者所占比例高于A組和B組，與孫月琳等［9］研究結(jié)果相符，提示IGT并IFG肥胖兒童更易轉(zhuǎn)歸為T(mén)2DM，應(yīng)引起臨床重視并密切監(jiān)測(cè)其血糖變化。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)研究均表明，25-（OH）D3水平與糖耐量異常及T2DM發(fā)生有關(guān)［10-12］。25-（OH）D3是維生素D的代謝產(chǎn)物，也是維生素D在機(jī)體的循環(huán)形式。既往研究表明，維生素D可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)血糖：（1）維生素D可抑制細(xì)胞核因子κB活性及炎性反應(yīng)，增加胰島素敏感通路并抑制胰島素抵抗通路，加速糖代謝［13］；（2）維生素D可使p38絲裂原活化蛋白激酶去磷酸化，Akt磷酸化，進(jìn)而恢復(fù)對(duì)葡萄糖的攝取［14］；（3）維生素D可通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）易位而維持葡萄糖代謝作用［15］。本研究結(jié)果顯示，A組、B組、C組兒童基線血清25-（OH）D3水平低于對(duì)照組，A組、B組兒童基線血清25-（OH）D3水平高于C組，提示單純IGT和/或IFG肥胖兒童血清25-（OH）D3水平較單純肥胖兒童較低，其中IGT并IFG肥胖兒童血清25-（OH）D3水平更低；本研究結(jié)果還顯示，隨訪3年，IGT和/或IFG和糖尿病兒童基線及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于正常糖耐量?jī)和悄虿和€及隨訪3年血清25-（OH）D3水平低于IGT和/或IFG兒童，提示血清25-（OH）D3水平較低的IGT和/或IFG肥胖兒童進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，與王濤等［12］研究結(jié)果相一致。筆者推測(cè)提高IGT和/或IFG肥胖兒童血清25-（OH）D3水平可能改善其臨床轉(zhuǎn)歸。

目前研究表明，糖尿病患者長(zhǎng)期存在慢性炎性反應(yīng)［16］，而25-（OH）D3具有調(diào)控炎性反應(yīng)等作用［17］。本研究結(jié)果顯示，血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG呈負(fù)相關(guān)，究其原因主要為血糖升高引起慢性炎性反應(yīng)，進(jìn)而影響25-（OH）D3水平，而25-（OH）D3水平降低又會(huì)導(dǎo)致機(jī)體調(diào)節(jié)血糖及調(diào)控炎性反應(yīng)的能力變差，形成惡性循環(huán)。

綜上所述，血清25-（OH）D3水平與IGT和/或IFG肥胖兒童空腹血糖、2 h PG呈負(fù)相關(guān)，且血清25-（OH）D3水平較低的IGT和/或IFG肥胖兒童進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高。但本研究樣本量較小，且未觀察補(bǔ)充維生素D對(duì)IGT和/或IFG肥胖兒童3年臨床轉(zhuǎn)歸的影響，仍有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：張遠(yuǎn)達(dá)、劉毓進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉毓、董青偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；張遠(yuǎn)達(dá)、劉毓、柏璐、劉瑞花、張少輝、張瑜、馬蕾進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。